在腫瘤治療領域，KRAS基因突變一直是科學家們想要攻克卻又屢屢受挫的“硬骨頭”。這個在1982年就被發現的致癌基因，因其特殊的蛋白結構和復雜的信號通路，在長達四十年的時間里被公認為“不可成藥”靶點。

然而，隨著醫學技術的飛速發展，這一困境正在被打破。繼針對KRAS G12C突變（俗稱“12C”）的藥物成功上市后，針對另一個常見突變亞型——KRAS G12V（俗稱“12V”） 的研究也取得了突破性進展。

今天，無癌家園小編要為大家介紹的就是一款專門針對KRAS G12V突變的新型在研藥物——XP001，以及它正在進行的針對腸癌和肺癌患者的臨床招募。

揭秘KRAS G12V：那個讓癌細胞"永動機"化的"失控開關"

KRAS基因是人體內一種重要的信號傳導分子，被譽為信號通路中的"開關"。在正常情況下，它在接收生長信號后啟動細胞生長，完成任務后便"關閉"。但當KRAS基因發生突變時，這個開關就會卡在"持續開啟"的狀態，導致細胞不受控制地瘋狂增殖，最終形成腫瘤。

我們可以這樣理解：正常細胞就像一輛有剎車系統的汽車，需要加速時踩油門，需要停止時踩剎車。而KRAS突變，就等于剎車系統徹底失靈——油門一直踩到底，細胞永遠處于"加速增殖"模式。

KRAS突變存在于約20%~30%的所有癌癥中，是癌癥中最常見的驅動基因突變之一。其中，KRAS G12V是僅次于G12D的高頻突變亞型。

根據大規模泛癌種基因組分析，KRAS突變在胰腺導管腺癌中的發生率超過90%，在結直腸癌中約為40%，在肺腺癌中約為30%。而在這些突變中，G12D和G12V占據了胰腺癌的70%~75%。

這意味著，對于相當大一部分肺癌和腸癌患者來說，KRAS G12V突變是導致疾病發生和發展的"罪魁禍首"。

四十年魔咒終被打破：KRAS G12V為何長期"無藥可醫"？

盡管針對KRAS G12C突變的藥物（如索托拉西布Sotorasib、阿達格拉西布Adagrasib）已經獲批上市，并在非小細胞肺癌中顯示出良好的臨床獲益，但這些藥物僅適用于G12C突變患者。

對于KRAS G12V突變患者，目前全球范圍內尚未有任何一款靶向藥物獲批上市。 這背后有著深刻的科學原因：

KRAS G12V突變蛋白的分子結構與傳統藥物結合位點不匹配。KRAS蛋白表面光滑，幾乎像一個"光溜溜的土豆"，缺乏傳統小分子藥物可以結合的"深口袋"結構。尤其是G12V突變，由于其特定的氨基酸替換（甘氨酸變為纈氨酸），使得藥物設計難度極高。

打個比方：傳統靶向藥像一把需要插入鎖孔的鑰匙，而KRAS G12V蛋白表面根本沒有這個"鎖孔"——這就是它長期"不可成藥"的根本原因。

在臨床實踐中，KRAS G12V突變患者的治療選擇通常局限于化療、免疫治療或抗血管生成治療。雖然這些治療手段在一定程度上能夠控制病情，但隨著治療時間的延長，耐藥性的出現幾乎不可避免。

一項2024年發表于ASCO的研究顯示，在轉移性非小細胞肺癌和結直腸癌中，KRAS G12V突變的高變異等位基因頻率與更差的總生存期顯著相關。在結直腸癌患者中，G12V高豐度患者死亡風險增加2.25倍；在非小細胞肺癌患者中，接受單純化療的G12V高豐度患者死亡風險增加1.93倍。

這些數據清晰地表明，KRAS G12V突變不僅是致癌的驅動因素，更是預后不良的重要標志。針對這一特定人群開發精準治療藥物，迫在眉睫。

XP001破局之道：從源頭"剪斷"致癌基因的智能導彈

XP001是一種創新的小干擾RNA（siRNA）療法，通過RNA干擾技術從源頭上抑制KRAS G12V突變蛋白的表達。

作用機制：從源頭"關閉"致癌基因

我們可以把KRAS基因想象成一個不斷發出"生長、增殖"錯誤指令的"失控電臺"。傳統的靶向藥物像是試圖去堵住電臺的喇叭，但往往效果有限。而XP001的工作原理則完全不同：

它利用特殊的LODER?聚合物基質包裹siRNA，通過超聲內鏡引導下的細針直接注射到腫瘤內部。一旦進入腫瘤組織，這種聚合物基質會像一個"智能緩釋膠囊"一樣，在數月內緩慢釋放siRNA藥物。

這些siRNA進入腫瘤細胞后，會像"分子剪刀"一樣，特異性識別并切割KRAS G12V突變基因的信使RNA（mRNA）。沒有了mRNA這個"生產模板"，細胞就無法合成新的KRAS G12V突變蛋白。隨著細胞內已有的突變蛋白逐漸降解，那條永不停歇的生長信號通路終于被"切斷"。

臨床前研究數據

在臨床前研究中，XP001的前身siG12D-LODER已在胰腺癌模型中證實，通過靶向KRAS G12D/G12V等位基因，能夠有效抑制腫瘤生長。這種局部遞送策略不僅克服了系統性給藥面臨的體內降解和脫靶效應問題，還顯著提高了腫瘤局部的藥物濃度。

臨床數據說話：針對G12V突變，生存期延長9.3個月

XP001的臨床開發基于堅實的科學證據。以下是最新公布的臨床研究數據：

這是一項多中心、國際性的II期臨床試驗，共納入59例局部晚期胰腺癌患者。研究分為兩個隊列：

隊列1：37例患者，隨機接受siG12D-LODER聯合化療（GnP方案）或單純化療

隊列2：22例患者，接受siG12D-LODER聯合標準化療（FOLFIRINOX或GnP）

關鍵有效性數據

在全體人群中，siG12D-LODER聯合化療組的中位總生存期為22.7個月，對照組為21.9個月，差異未達到統計學顯著性。

但是，當研究人員聚焦于攜帶KRAS G12D/G12V突變的患者時，令人振奮的結果出現了：

在KRAS G12D/G12V突變患者中，siG12D-LODER聯合化療組的中位總生存期達到22.7個月；而單純化療組的中位總生存期僅為13.4個月；這意味著生存期延長了9.3個月，死亡風險降低41%（HR 0.59）。

在客觀緩解率方面：

G12D/G12V突變患者接受聯合治療后，客觀緩解率達到63.6%；而單純化療組僅為20%。在隊列2中，整體客觀緩解率為31.6%，但在KRAS G12D/G12V突變患者中，客觀緩解率高達57.1%，與隊列1觀察到的63.6%高度一致。

安全性數據

研究顯示，siG12D-LODER的耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性。在I/IIa期臨床試驗中，大多數患者（76%）達到疾病穩定，中位總生存期達到15個月。這種通過超聲內鏡直接將藥物遞送至腫瘤內部的創新方式，有效避免了系統性給藥常見的全身性副作用。

最新進展

基于II期研究的積極結果，研究團隊正在設計III期確證性研究。與此同時，新一代的siRNA候選藥物SIL204正在開發中，它能夠靶向更廣泛的KRAS突變譜，包括G12D、G12V、G12R、Q61H和G13D等，有望覆蓋更多患者。

真實病例：從無藥可醫到重獲新生

在這一部分，我們將分享幾個真實的病例。需要說明的是，這些病例分別采用了不同的治療策略——有前面介紹的XP001 siRNA療法，也有下面將要介紹的mRNA腫瘤疫苗聯合免疫治療。雖然技術路徑不同，但它們共同指向一個核心：精準靶向KRAS G12V突變，正在改寫晚期腫瘤患者的命運。

病例1：晚期非小細胞肺癌患者的多發轉移病灶顯著緩解（mRNA疫苗策略）

*（注：此病例為mRNA疫苗聯合PD-1抑制劑治療策略）*

這是一位69歲的男性患者，確診為晚期非小細胞肺癌。診斷時，他的雙肺已經出現多處轉移灶，縱膈淋巴結也受到累及。基因檢測顯示患者攜帶KRAS G12V突變。

患者在接受一線化療（部分病例背景中提到曾接受6個周期的化療聯合免疫治療）后，疾病仍然進展，出現了化療耐藥，屬于典型的"后線治療"人群。面對傳統治療失敗后的困境，治療選擇非常有限。

在醫生建議下，患者加入了針對KRAS G12V突變的mRNA疫苗臨床試驗，接受疫苗聯合PD-1抑制劑治療。

治療的過程需要耐心，但結果令人振奮。經過9個周期的治療，影像學評估顯示：患者的右肺病灶幾乎完全消失，左肺及淋巴結的病灶也顯著縮小，整體療效達到部分緩解（PR），且沒有出現明顯不良反應。

患者002疫苗接種前后多發腫瘤病灶的CT對比（侵刪）

這個案例尤其值得關注的是，這位患者在接受治療前已經出現化療耐藥。但精準靶向KRAS G12V的免疫策略仍然為他帶來了顯著的臨床獲益。這表明，即使是在傳統治療失敗后，針對KRAS G12V突變的精準治療仍然值得嘗試，為耐藥患者帶來了新的希望。

病例2：86歲高齡胰腺癌患者的生命奇跡（mRNA疫苗策略）

（注：此病例為mRNA疫苗聯合PD-1抑制劑治療策略，發表于《Cell Research》）*

這是一位86歲的女性患者，因膽道梗阻就診，被確診為局部晚期胰腺癌。由于高齡和較差的體能狀態（ECOG評分為3分，意味著患者每天有超過50%的時間需要臥床），她既沒有手術機會，也無法耐受傳統化療。面對這樣的困境，任何積極治療似乎都成了奢望。

然而，基因檢測結果顯示患者攜帶KRAS G12V突變。在充分評估后，醫療團隊決定嘗試針對KRAS G12V的mRNA疫苗聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗這一創新方案。

令人驚喜的是，在首次療效評估時，患者的胰頭腫瘤明顯縮小，達到部分緩解（PR）。對于一個86歲、ECOG 3分、原本已無任何治療選擇的患者來說，這一結果堪稱奇跡。這不僅證明了mRNA疫苗策略在高齡、體弱患者中的可行性，也為更多類似處境的患者帶來了希望。

患者001疫苗治療前后腫瘤病灶的CT對比（侵刪）

病例3：KRAS G12V突變肺癌的個體化探索（聯合用藥策略）

（注：此病例為泛ERBB抑制劑聯合抗血管生成治療策略）

另一例報告發表于《Pneumonia》期刊，描述的是一位49歲的不吸煙女性患者，最初因肺部陰影就診，術后病理確診為肺腺癌，基因檢測顯示KRAS G12V突變。

在接受手術和輔助化療后，患者的腫瘤標志物CEA水平再次升高，CT顯示新的病灶出現。盡管后續接受了多線化療、免疫治療和抗血管生成治療，但疾病仍持續進展。

面對治療困境，醫療團隊制定了個體化的阿法替尼聯合貝伐珠單抗和長春瑞濱方案。令人欣慰的是，這一方案使患者達到了持續14個月的疾病穩定，且無明顯不良反應。

雖然這個案例使用的是泛ERBB抑制劑而非直接靶向KRAS G12V的藥物，但它揭示了一個重要事實：KRAS G12V突變腫瘤對精準治療存在潛在敏感性，值得我們投入更多努力去尋找最佳的靶向策略。

目前無癌家園正有多款癌癥疫苗的臨床試驗正在進行中：

主要為晚期惡性實體腫瘤（包括但不限于晚期實體瘤/非小細胞肺癌、晚期胰腺導管腺癌、卵巢癌、胸膜間皮瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌等）。

患者需要準備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結、CT/MRI檢查、血常規、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等。大家可以聯系無癌家園醫學部（400-626-9916）了解詳情，或者進行申請。

從病例到希望：這些真實故事告訴我們什么？

上述病例中，分別代表了不同類型、不同年齡、不同治療背景的KRAS G12V突變患者。他們中有化療耐藥的中老年肺癌患者，也有高齡體弱、無任何治療選擇的胰腺癌患者。盡管情況各異，但他們都傳遞了幾個重要信息：

第一，精準治療沒有"年齡歧視"。86歲、ECOG 3分的高齡患者，同樣可以從靶向治療中獲益。在精準醫學時代，體能狀態不應成為放棄治療的唯一理由，基因型才是更重要的決策依據。

第二，后線治療不等于無效治療。即使已經對多種傳統治療耐藥，精準靶向策略仍可能帶來顯著療效。對于化療失敗的KRAS G12V突變患者，參與臨床試驗不是"死馬當活馬醫"，而是科學、理性的主動選擇。

第三，技術路線多樣化為患者提供更多選擇。小編重點介紹的XP001是siRNA技術路線，而上述兩個病例采用的是mRNA疫苗聯合免疫治療策略。此外，CAR-T細胞療法、泛RAS抑制劑、靶向蛋白降解劑等多種技術路徑也正在齊頭并進。這意味著，即使一種技術路線不適合某位患者，仍有其他選擇可以嘗試。

如果您或您的家人陷入非小細胞肺癌、腸癌的治療困境，且尚未找到有效的解決方案，那么參與這項臨床研究可能是一個值得考慮的選擇。

主要入選標準：

年齡： ≥18周歲。

條件：A)腫瘤組織攜帶 KRAS G12V 突變的腸癌和肺癌(可接受研究者認可的既往12個月內的檢測報告)。

B)不盲篩，認可既往G12v基因檢測結果

C）切片：需要8-10張切片，新鮮切片8張，存量切片10張。肌肉注射，21天為一個周期。

D）肺癌：晚期非小細胞肺癌至少一線治療病情穩定；MSS轉移性晚期結直腸癌，至少經過二線或二線以上治療（一線可推）；

D）劑量擴展階段要求至少1個能夠有效呈遞該抗原的HLA（HLA-A11:01、HLA-A03:01 、 HLA-A30:01 、 HLA-A68:01 、 HLA-C01:02 、HLA-C03:03、HLA-C03:04）；

E）排除LNP（脂質納米顆粒）過敏患者，既往對含有 LNP 的藥物，mRNA-LNP 新冠疫苗等同類型傳染病疫苗有過全身過敏反應的患者

多路并進：除了XP001，還有哪些新技術在瞄準G12V？

除了XP001的siRNA技術路線和上述病例中提到的mRNA疫苗策略外，針對KRAS G12V突變的多項創新療法也取得了令人矚目的進展：

1. CAR-T細胞療法

2026年2月，皖南醫學院第一附屬醫院在國際權威期刊《Science Advances》發表研究，成功研發出針對KRAS G12V/HLA-A*02:01靶點的CAR-T細胞。這種CAR-T細胞能夠特異性識別并清除表達該靶點的腫瘤細胞，在多種動物模型中展現出良好的抗腫瘤活性和安全性[9]。

值得注意的是，HLA-A*02:01在亞洲人群中約占10%-20%，在歐美人群中高達30%-50%，這意味著該療法有望惠及更廣泛的患者群體[9]。

2. mRNA腫瘤疫苗

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院在全球首次報告了針對KRAS G12V單靶點的mRNA腫瘤疫苗在實體瘤中的治療效果。研究顯示，KRAS G12V與亞洲人群中出現頻率極高的HLA-A*11:01具有最強的結合親和力和穩定性，因此相當一部分亞洲患者可能從這一療法中獲益[8]。

3. 泛RAS抑制劑

貝達藥業在2025年AACR年會上報告了BPI-572270，一種強效的泛RAS抑制劑。在KRAS G12V和G12D的人胰腺癌小鼠模型中，低劑量每天口服給藥一次即可實現腫瘤消退[10]。

4. KRAS靶向降解劑

同樣來自國研新藥BPI-585725是一種靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）分子，能夠對包括G12V在內的多種KRAS突變展現出顯著的降解能力。在動物模型中，單次給藥可在腫瘤組織中維持有效濃度長達6天。

這些多樣化的技術路線共同指向一個光明的未來：KRAS G12V突變將不再是"不可成藥"的禁區。

行動起來：你的基因檢測報告，可能藏著救命線索

對于肺癌、腸癌和胰腺癌患者來說，面對KRAS G12V這一曾經令人絕望的靶點，無癌家園可以給出更加積極的建議：

首先，明確自己的基因狀態。如果尚未進行過基因檢測，或者只做過少數幾個位點的檢測，建議考慮使用高通量測序技術進行全面檢測。KRAS G12V雖然是常見突變，但并非在所有患者中都存在，精準治療的前提是精準診斷。

其次，關注新藥臨床研究動態。藥物從研發到上市往往需要數年時間，而臨床試驗為符合條件的患者提供了提前獲得創新療法的寶貴機會。XP001及相關研究的招募信息，可能是您或家人的重要轉機。

最后，保持信心。從1982年發現KRAS基因，到2021年首個KRAS G12C抑制劑獲批，這條路走了近40年。如今，針對G12V的多種技術路線已經進入臨床或臨床前研究后期，我們有理由相信，在不遠的將來，針對這一靶點的精準治療將成為現實。

本文為無癌家園原創