四川
線粒體疾病指的是那些影響線粒體功能的遺傳性疾病。一種嚴重的且無法治愈的線粒體疾病類型是Leigh綜合征（LS），它會導致精神運動發育遲緩和代謝危機。
2026年3月11日，約翰斯·霍普金斯大學Dao-Fu Dai等團隊合作在Cell在這發表題為“Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy”的研究論文，為了加快針對Leigh綜合征的藥物研發，研究人員對來自Leigh綜合征患者誘導多能干細胞（iPSCs）來源的神經細胞中的 5632 種可重新利用的化合物庫進行了篩選。該研究發現磷酸二酯酶 5 型（PDE5）抑制劑是潛在的先導化合物，并優先考慮西地那非，因其具有臨床安全性。
西地那非能夠糾正線粒體膜電位缺陷，恢復神經發育途徑，并使Leigh綜合征大腦類器官中的鈣反應恢復正常。在小鼠和大鼠的Leigh綜合征小模型和大模型中，西地那非延長了壽命，并改善了疾病表型。在六名Leigh綜合征患者中進行個體化的西地那非非處方治療，改善了他們的運動功能和對代謝危機的抵抗力。總的來說，這些發現突顯了誘導多能干細胞驅動的藥物研發的潛力，并將西地那非定位為治療線粒體疾病的有前景的候選藥物。
線粒體疾病指的是由細胞內能量產生器官功能障礙所導致的罕見遺傳性疾病。一種嚴重的線粒體疾病是Leigh綜合征（LS，OMIM#256000），其特征為神經發育退行性變化和肌肉無力，且在代謝危機發生后會迅速死亡。Leigh綜合征可由核 DNA 或線粒體 DNA（mtDNA）中超過 100 個參與氧化磷酸化（OXPHOS）的基因（包括復合物 V（CV）基因 MT-ATP6（線粒體編碼的 ATP 合成酶亞基 6）、復合物 IV（CIV）組裝因子基因 SURF1（SURFEIT1）以及復合物 I 基因 NDUFS4（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD]+氫[NADH]脫氫酶[泛醌]鐵硫蛋白 4））的致病性變異引起。
目前，針對線粒體Leigh綜合征尚無有效的治療方法。治療手段的發現面臨的一個障礙是缺乏合適的模型系統。線粒體 DNA 編輯方面的困難阻礙了線粒體 DNA 缺陷模型的建立。由于 SURF1 基因敲除（KO）而產生的 LS 豬模型表現出神經發育缺陷和早期死亡，但 Surf1 KO 小鼠未能重現 LS 的表型。最常用的 LS 模型是純合 Ndufs4 KO 小鼠，其特征為進行性腦病、生長遲緩和過早死亡。該模型已被用于提出治療干預措施，包括抗氧化劑、雷帕霉素、干擾素-γ靶向療法、大麻二酚或缺氧療法。只有少數這些策略在 LS 患者中進行了測試，且均未取得成功的結果。
文章模式圖（圖源自Cell）
利用 LS 患者來源的誘導多能干細胞（iPSCs）所開發的新方法（NAMs）在揭示病理機制方面發揮了重要作用。這些研究包括神經元生長缺陷、鈣穩態改變、神經元培養中的谷氨酸毒性，以及大腦類器官中皮質發育和神經形態生成的障礙。盡管取得了這些進展，但針對線粒體疾病 iPSC 模型的大規模藥物篩選尚未開展。
由誘導多能干細胞（iPSC）分化而成的神經前體細胞（NPCs）是治療線粒體 DNA 疾病的有效藥物研發平臺。攜帶 MT-ATP6 變異的 LS NPC 存在異常的線粒體膜電位（MMP），這一特征可用于高通量篩選。該研究利用這種 MMP 表型對 5632 種可重新利用的藥物候選物在 LS NPC 中進行了篩選。該研究確定了磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制劑為先導化合物，并優先考慮西地那非，因其安全性特征良好。
西地那非可恢復人類 LS 模型的神經發育疾病特征，促進神經元生長，并使鈣穩態恢復正常。在體內，西地那非延長了 Ndufs4 基因敲除小鼠和 SURF1 基因敲除豬的壽命。從機制上講，西地那非的作用似乎通過環鳥苷酸（cGMP）依賴性蛋白激酶 1（PRKG1）來介導。對患有 MT-ATP6 變異的六名 LS 患者進行個體化的西地那非治療，改善了肌肉力量和對代謝危機的抵抗力。這些數據表明西地那非是一種可重新利用的治療線粒體疾病的藥物。
參考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X
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