阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)核心問(wèn)題，是大腦里積累了太多“氧化垃圾”比如過(guò)量的活性氧（ROS），它們會(huì)損傷神經(jīng)元、破壞線粒體功能，最終導(dǎo)致記憶衰退和認(rèn)知障礙。小白菊內(nèi)酯（Parthenolide，簡(jiǎn)稱PTN）是一種從傳統(tǒng)草藥小白菊中提取的天然化合物，過(guò)去常用于抗炎。最近科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它還能“保護(hù)大腦”。

基于此，杭州醫(yī)學(xué)院梁廣、趙霞研究團(tuán)隊(duì)在《Biomedicine & Pharmacotherapy》雜志發(fā)表了“Parthenolide alleviates cognitive dysfunction and neurotoxicity via regulation of AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2 signaling pathway”揭示了青蒿素內(nèi)酯通過(guò)調(diào)控AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2信號(hào)通路緩解認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)毒性。

本研究發(fā)現(xiàn)，PTN在AD治療中具有顯著潛力。體外實(shí)驗(yàn)顯示，PTN能有效抑制PC12細(xì)胞凋亡、減少活性氧（ROS）生成并恢復(fù)線粒體功能；在3×Tg-AD小鼠中，PTN改善空間學(xué)習(xí)和記憶的能力甚至優(yōu)于一線藥物多奈哌齊。其神經(jīng)保護(hù)作用主要通過(guò)激活A(yù)MPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2信號(hào)通路，增強(qiáng)抗氧化防御，從而阻斷ROS誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。盡管其直接靶點(diǎn)和臨床前數(shù)據(jù)仍需深入驗(yàn)證，PTN已展現(xiàn)出作為抗AD候選藥物或先導(dǎo)化合物的良好前景。

圖一 PTN減輕了Aβ1–42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡

近期研究表明，Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性主要通過(guò)凋亡、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等機(jī)制發(fā)揮作用，其中尤以Aβ1–42最為顯著。

為評(píng)估本實(shí)驗(yàn)室自建的120種天然化合物庫(kù)的抗凋亡潛力，作者在PC12細(xì)胞中建立了Aβ1–42（10 μM）損傷模型并進(jìn)行了MTT實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，青蒿素內(nèi)酯（PTN，10 μM）對(duì)Aβ1–42誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡表現(xiàn)出最顯著的保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)PTN在1–20 μM濃度范圍內(nèi)對(duì)PC12細(xì)胞幾乎無(wú)細(xì)胞毒性。更值得注意的是，PTN能以濃度依賴的方式恢復(fù)Aβ1–42刺激后PC12細(xì)胞的活力。鑒于已有文獻(xiàn)報(bào)道PTN在其他疾病中具有強(qiáng)效的抗氧化作用，

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PTN顯著減輕了氧化應(yīng)激并有效恢復(fù)了線粒體膜電位。為更充分驗(yàn)證PTN的抗凋亡作用，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，與Aβ1–42處理組相比，PTN處理顯著減少了凋亡細(xì)胞比例。同時(shí)，通過(guò)Western blot和mRNA水平對(duì)凋亡相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)表明：Aβ1–42刺激PC12細(xì)胞后，促凋亡蛋白Bax和活化caspase-3表達(dá)明顯升高，而抗凋亡蛋白Bcl2表達(dá)下降；而PTN預(yù)處理可呈劑量依賴性地有效逆轉(zhuǎn)上述變化。

綜上所述，PTN在緩解Aβ1–42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷反應(yīng)中展現(xiàn)出強(qiáng)大的保護(hù)作用。

圖二 PTN改善了3×Tg-AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙

本研究采用廣泛認(rèn)可的3×Tg-AD雌性小鼠（因其發(fā)病更快）模擬AD，評(píng)估青蒿素內(nèi)酯（PTN）的治療效果。小鼠經(jīng)PTN鼻腔或腹腔給藥后，通過(guò)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)（）測(cè)試空間學(xué)習(xí)與記憶能力。

結(jié)果顯示：所有組小鼠游泳速度和總距離無(wú)差異，說(shuō)明行為結(jié)果可靠；

與患病對(duì)照組相比，PTN治療顯著縮短找到平臺(tái)的時(shí)間（逃避潛伏期），增加在目標(biāo)區(qū)域停留時(shí)間及穿越原平臺(tái)次數(shù)；

高劑量PTN的效果甚至優(yōu)于臨床常用藥多奈哌齊。

這些數(shù)據(jù)表明，PTN能有效改善阿爾茨海默病小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙，具有良好的治療潛力。

圖三 PTN緩解3×Tg-AD小鼠的認(rèn)知障礙

新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)（NOR）被用于評(píng)估PTN對(duì)嚙齒類動(dòng)物記憶能力的影響，該方法基于動(dòng)物天生傾向于接近并探索新物體的特性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3×Tg-AD小鼠組在初始探索階段對(duì)新物體的興趣明顯低于野生型（WT）組；然而，經(jīng)藥物干預(yù)后，其探索傾向顯著改善。在次日引入新物體時(shí)，PTN治療組小鼠表現(xiàn)出對(duì)新物體的明顯偏好且這一效果優(yōu)于多奈哌齊組。相比之下，3×Tg-AD模型組小鼠對(duì)新物體的識(shí)別能力明顯受損，探索新舊物體所花費(fèi)的時(shí)間基本相當(dāng)。

上述結(jié)果共同表明，PTN能顯著增強(qiáng)3×Tg-AD小鼠的認(rèn)知功能。

總結(jié)

本研究揭示了青蒿素內(nèi)酯的神經(jīng)保護(hù)特性，闡明其可通過(guò)調(diào)控AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2信號(hào)通路，在體外和體內(nèi)有效減輕氧化應(yīng)激，從而抑制細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。盡管PTN的直接分子靶點(diǎn)及其臨床前評(píng)價(jià)仍需進(jìn)一步深入研究，但其已展現(xiàn)出作為AD治療藥物候選化合物或先導(dǎo)分子的巨大潛力。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115909

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