Immunity | 張維綺/劉光慧/張峰等揭示人類免疫衰老機制

免疫系統是機體衰老的關鍵哨兵，兼具感知機體狀態與執行防御清除的雙重功能。免疫衰老不僅映射了全身性的功能衰退，更是驅動多種老年疾病的核心引擎。然而，受限于免疫系統的高度異質性與復雜性，如何精準量化其衰老狀態、識別可干預的關鍵節點，已成為該領域亟待突破的重大科學挑戰。

2026年4月14日，國家生物信息中心張維綺研究 組 、中國科學院動物研究所劉光慧研究 組 、溫州醫科大學附屬衢州醫院張峰研究 組 、國家生物信息中心蔣嵐研究 組 、國家生物信息中心楊運桂研究 組 與中國科學院動物研究所曲靜研究 組 合作，在Immunity期刊在線發表題為Human immune aging clock identifies RUNX1 as a decelerator of T cell senescence的研究論文。該研究構建了高精度人類免疫衰老時鐘（HIAC），系統解析了免疫衰老的多尺度動態變化，發現轉錄因子RUNX1是T細胞衰老的功能性“剎車”，并在人免疫細胞及人源化小鼠模型中證明，過表達RUNX1可逆轉T細胞衰老。這項研究形成了從定量評估到因果干預的證據鏈，將免疫衰老研究推進至可量化、可建模、可靶向的階段。

HIAC：量化免疫衰老

傳統免疫衰老評估多依賴單一生物標志物或批量轉錄組分析，難以捕捉免疫細胞亞群的特異性變化。為此，研究團隊對230名年齡跨度達60年的健康志愿者外周血樣本進行了單細胞多組學分析，繪制了涵蓋近120萬個外周血單個核細胞的高分辨率圖譜，并鑒定出24種免疫細胞亞型。結果顯示，衰老引發免疫格局的深刻重塑： 初始 T細胞比例顯著下降，而耗竭T細胞、單核細胞比例增加，呈現免疫衰竭與慢性炎癥并存的特征。

在此基礎上，團隊構建了多層次免疫衰老時鐘體系——包括基于細胞比例的pAge、基于細胞類型特異性轉錄組的tAge、基于TCR庫特征的TCRAge，以及整合上述信息的多模態復合時鐘（immAge）。其中，immAge預測年齡的平均絕對誤差為5.66年，T細胞相關時鐘模型在所有細胞類型中表現最優。該結果在單細胞層面表明，T細胞是外周免疫衰老敏感的指示細胞類型。

免疫年齡：從群體規律到個體畫像

HIAC進一步將免疫衰老評估從群體統計拓展至個體水平。研究團隊定義了免疫衰老速率（immune aging pace）——即預測免疫年齡對實際年齡線性回歸的殘差 ，并據此將個體劃分為“加速衰老者”（ 預測免疫年齡高于回歸線的預期值 ）與“減速衰老者”（ 預測免疫年齡低于回歸線的預期值 ） 。結果顯示，“減速衰老者”保留更多初始T細胞，轉錄組呈現較低的衰老和炎癥信號，血漿中富含免疫調節或抗氧化代謝物，并表現出更優的血糖控制、肝功能及心肺儲備能力。這些結果將免疫時鐘與系統性健康狀態直接關聯， 提示免疫年齡可能比日歷年齡更早捕捉到器官功能的衰退信號 。

此外，研究在人類中定位了免疫衰老的關鍵重塑拐點 —— 40歲左右出現顯著的細胞與轉錄組重塑高峰，提示該年齡段是免疫系統加速衰老的重要轉折期，也是預防性干預的潛在窗口。

RUNX1：T細胞衰老的剎車因子

通過基因調控網絡分析，研究團隊發現轉錄因子RUNX1下游靶基因在免疫衰老時鐘中權重最高。RUNX1是一種T細胞年輕因子——其表達水平的維持有助于對抗T細胞衰老，過表達則可逆轉衰老特征。RUNX1蛋白水平在CD4?和CD8? T細胞中隨年齡增長顯著下降，且其在CD4? T細胞中的降低與衰老標志物γ-H2A.X的積累呈負相關。功能實驗證實RUNX1是T細胞衰老的關鍵調控因子：在年輕供體T細胞中敲除RUNX1，可誘導細胞周期阻滯、衰老相關分泌表型（SASP）激活、CD8? T細胞端粒縮短及細胞毒性功能下 降；而在老年供體 T細胞中過表達RUNX1，則能逆轉上述衰老特征——包括恢復共刺激分子CD27的表達（從而增強T細胞活化與記憶能力）、延長端粒。機制層面，RUNX1在CD8? T細胞中結合并激活一系列調控T細胞活化與免疫應答的關鍵基因，維持T細胞的年輕態轉錄特征。體內過繼性實驗進一步驗證了RUNX1在生理微環境中能夠賦予T細胞抵抗衰老的能力。該研究使RUNX1成為經驗證的可靶向人T細胞衰老的內在調控因子。

轉錄因子重激活：賦能老年免疫治療

該研究基于單細胞分辨率建立了人類免疫衰老時鐘，從細胞組成、轉錄調控、免疫組庫等多維度精準量化免疫衰老，并鎖定T細胞為免疫衰老的核心驅動群體。在此基礎上，研究團隊鑒定出轉錄因子RUNX1作為可靶向的T細胞衰老調控因子，提出“轉錄因子重激活”延緩免疫衰老的新策略。這一成果將免疫衰老轉化為一個可量化、可干預的系統性生物學框架，為開發針對老年人群免疫功能衰退的干預手段奠定了理論基礎，尤其為提升CAR-T等T細胞免疫療法在老年患者中的持久性提供了潛在優化路徑。未來，圍繞RUNX1在不同免疫細胞類型、不同衰老相關疾病中的精細調控機制，及其與其他衰老通路的交互作用，仍需深入探索。作為被驗證的 人類T 細胞年輕因子，RUNX1將為實現健康老齡化提供科學路徑，并推動免疫增齡干預走向臨床轉化。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.02.007

制版人： 十一

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