北京
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胰腺導管腺癌（PDAC）是公認的“癌中之王”，以侵襲性強、生存率低著稱。臨床上，PDAC對化療耐性較強，科學家普遍認為，由腫瘤相關成纖維細胞（CAF）分泌的細胞外基質（ECM）構成的厚重物理屏障，阻礙了藥物滲透，是PDAC化療耐藥的主要原因。
但今日發(fā)表在《自然·細胞生物學》雜志上的一篇研究，再次更新了我們對CAF和ECM的認知。貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心科研團隊的研究者們發(fā)現(xiàn)，CAF分泌的ECM蛋白可以激活一種腫瘤相關蛋白NDRG1，激活其DNA修復功能，直接增強了癌細胞處理“R-環(huán)”（R-loops）和修復停滯復制叉的能力，從而賦予了癌細胞極強的化療耐受性。
NDRG1是一種經(jīng)典應激反應蛋白/腫瘤相關蛋白，已被證實參與細胞分化、遷移、腫瘤進展等多種細胞過程，這還是首次發(fā)現(xiàn)它還具有DNA修復功能。
包括吉西他濱在內的化療藥物，主要通過誘導DNA損傷來導致對癌細胞的殺傷。研究者發(fā)現(xiàn)，在營養(yǎng)匱乏的PDAC環(huán)境中，CAF會被激活并大量分泌ECM蛋白（如膠原蛋白I、纖連蛋白和層粘連蛋白），顯著減少化療藥誘導產(chǎn)生的DNA損傷，保護癌細胞免遭化療藥物殺傷。
利用高通量的反相蛋白質微陣列（RPPA）技術，研究者對300多種信號蛋白進行了篩查。結果顯示，NDRG1蛋白的Thr346位點磷酸化是受基質信號影響上調最顯著的事件。
簡單整理這條機制通路，CAF分泌的ECM蛋白，通過整合素信號激活Src/FAK激酶和下游的SGK1激酶，促進NDRG1磷酸化和入核。
磷酸化NDRG1會物理性結合到正在工作的DNA復制叉上。在DNA復制過程中，RNA與單鏈DNA有時會意外結合形成R-環(huán)，導致復制叉停滯甚至崩塌；NDRG1則能有效減少R-環(huán)，維持復制叉穩(wěn)定。
敲除小鼠腫瘤中的NDRG1，會顯著增強吉西他濱的腫瘤殺傷作用，研究者在敲除小鼠的瘤內檢測到了大量DNA損傷的積累。
機制上，NDRG1缺失會導致大量R-環(huán)堆積，引發(fā)嚴重的轉錄-復制沖突，表達R-環(huán)降解酶RNase H1也可以逆轉NDRG1缺失導致的DNA損傷。
研究者進一步分析了TCGA和ICGC數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)NDRG1高表達與PDAC患者（尤其是鱗狀細胞亞型）的生存率降低及對化療的不良反應密切相關。
這項研究顛覆了ECM僅是物理屏障的傳統(tǒng)認知，NDRG1作為連接腫瘤微環(huán)境與基因組穩(wěn)定性的關鍵橋梁，已成為克服胰腺癌化療耐藥的新型靶點。
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參考資料：
[1]Kozlova, N., Cruz, K.A., Ruzette, A.A. et al. Cancer-associated fibroblasts regulate DNA repair in pancreatic cancer through NDRG1-mediated R-loop processing. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01938-4
本文作者丨代絲雨
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