近日，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上發(fā)布了一篇名為《一種旨在“功能性治愈”艾滋病的新型基因療法在部分猴子身上取得成功》的文章。

對(duì)于大家來說，每天按時(shí)服藥已經(jīng)成了生活的一部分。雖然現(xiàn)在的抗病毒藥物能很好地控制病情，但“徹底治愈”或者“功能性治愈”（即體內(nèi)仍有少量病毒，但不吃藥也能將其長(zhǎng)期壓制在安全水平內(nèi)）一直是科學(xué)界和病友們共同的終極目標(biāo)。

這項(xiàng)研究帶來了一個(gè)令人振奮的新進(jìn)展：一種新型基因療法在部分感染了類艾滋病毒（SHIV，艾滋病毒的猿類近親）的猴子身上實(shí)現(xiàn)了“功能性治愈”。科學(xué)家通過單次低劑量的肌肉注射，將特定基因“快遞”到細(xì)胞內(nèi)，讓猴子自身產(chǎn)生能阻斷CCR5受體的抗體，成功將部分猴子體內(nèi)的病毒壓制了一年多。

雖然這項(xiàng)技術(shù)目前還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，也面臨著免疫系統(tǒng)排斥（產(chǎn)生抗藥抗體）和潛在安全性等挑戰(zhàn)，大概率還需要與其他療法（如廣譜中和抗體）結(jié)合使用。但客觀來說，它為艾滋病治愈研究提供了一個(gè)極具潛力的方向，也為未來大家有望擺脫終身服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）帶來了一線曙光。

CCR5受體

要理解這項(xiàng)新療法，我們得先認(rèn)識(shí)一個(gè)叫 CCR5 的受體。你可以把它想象成細(xì)胞表面的一扇門，或者說，是HIV病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的“舞伴”。

科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)，世界上有極少數(shù)人天生存在CCR5基因突變，導(dǎo)致他們細(xì)胞上的這扇門是“壞”的。沒有了舞伴，HIV就跳不成這支探戈，所以這些人天生對(duì)HIV免疫。之前備受矚目的“柏林病人”、“倫敦病人”等少數(shù)幾個(gè)被徹底治愈的幸運(yùn)兒，就是因?yàn)橥瑫r(shí)患有血液病，接受了帶有這種基因突變的骨髓移植。

但骨髓移植風(fēng)險(xiǎn)極高，不可能普及。所以，這篇新研究的帶頭人、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）的免疫學(xué)家 Jonah Sacha 團(tuán)隊(duì)換了個(gè)思路：既然不能換骨髓，能不能直接讓人體自己產(chǎn)生一種抗體，把這扇門（CCR5）給堵死呢？

一針見效？

研究團(tuán)隊(duì)使用了一種叫做 腺相關(guān)病毒（AAV） 的工具。你可以把它理解為一輛“基因快遞車”。他們把一段能制造CCR5阻斷抗體的基因圖譜裝進(jìn)AAV里，然后給猴子進(jìn)行單次、低劑量的肌肉注射。

這就像是給猴子的肌肉細(xì)胞送去了一份圖紙，肌肉細(xì)胞收到后，就開始源源不斷地制造能堵死CCR5的抗體。而且，這種基因圖紙會(huì)獨(dú)立存在于細(xì)胞核里，理論上它的效果可能會(huì)持續(xù)一輩子。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果喜憂參半，但充滿希望：

成功組：在接受治療的19只猴子中，有6只成功實(shí)現(xiàn)了“功能性治愈”。在只打了一針的情況下，它們體內(nèi)的病毒被完全控制住，時(shí)間超過了一年，而且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

排斥組：另外有7只猴子的免疫系統(tǒng)非常警覺，把新產(chǎn)生的CCR5抗體當(dāng)成了“外來入侵者”，并發(fā)起了猛烈攻擊，產(chǎn)生了“抗藥抗體（ADA）”，導(dǎo)致療法失效。

意外驚喜：有意思的是，在出現(xiàn)排斥反應(yīng)的猴子里，有4只在5到14個(gè)月后，竟然又奇跡般地自發(fā)重新產(chǎn)生了CCR5抗體。科學(xué)家猜測(cè)，這可能是因?yàn)闀r(shí)間長(zhǎng)了，身體慢慢適應(yīng)并接納了這種新抗體。

離真正可用還有多遠(yuǎn)？

既然在動(dòng)物身上看到了效果，大家肯定最關(guān)心：這療法什么時(shí)候能用到人身上？客觀來說，我們還需要保持耐心，因?yàn)檫€有幾個(gè)關(guān)鍵問題需要解決：

單打獨(dú)斗可能不夠：Sacha 坦言，單靠阻斷 CCR5 的基因療法，在人體上大概率是不夠的。未來可能需要將它與 廣譜中和抗體（bNAbs） 結(jié)合使用。順便提一句，利用AAV運(yùn)送bNAbs的研究其實(shí)早有突破，邁阿密大學(xué)的團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)用類似方法，讓猴子在停藥10年后依然檢測(cè)不到病毒。這種“組合拳”可能是未來的大趨勢(shì)。

安全性永遠(yuǎn)是第一位：雖然加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的治愈研究專家 Steven Deeks 極其看好這項(xiàng)策略，但他也提出了嚴(yán)峻的安全拷問：

如果基因療法突然失效，患者定期的血液檢查能不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)？會(huì)不會(huì)導(dǎo)致病毒量突然反彈造成危險(xiǎn)？

如果這套“基因圖紙”被送錯(cuò)了地方（比如跑到了肝臟細(xì)胞里），會(huì)不會(huì)像其他AAV療法那樣造成肝損傷？

如果這種人造抗體對(duì)人體產(chǎn)生了不良反應(yīng)，我們有沒有一個(gè)“緊急制動(dòng)開關(guān)”來停止它？

這項(xiàng)研究雖然還處于早期，還有許多“細(xì)節(jié)里的魔鬼”需要資金和時(shí)間去攻克，但它無疑是一劑強(qiáng)心針。它向我們證明了，通過基因手段讓人體自發(fā)產(chǎn)生抗體來長(zhǎng)期壓制病毒，這條路是走得通的。科學(xué)在不斷進(jìn)步，治愈的拼圖正在一塊塊拼湊完整。在這天到來之前，保持良好的心態(tài)，按時(shí)服藥，就是我們能做的最好準(zhǔn)備。

文章標(biāo)題：A novel gene-therapy approach to ‘functionally cure’ HIV succeeds in some monkeys

信息來源：Science

編譯：松鼠哥