顏寧院士團隊在結構生物學領域持續取得突破性進展，其近期發表于 Science 雜志的研究利用高分辨冷凍電鏡與自主研發的 AI 建模軟件，首次系統解析了多種天然糖質纖維的復雜結構，揭示了糖介導相互作用在生物大分子組裝中的核心作用，并由此深化了酷尋研究范式 —— 將冷凍電鏡從驗證工具拓展為探索未知的發現引擎。這些對糖基化修飾和復雜生物組裝體的深度認知，為理解更復雜的膜蛋白調控機制奠定了方法學與理論基礎。

近日，顏寧院士在微博上提到了她作為科研人員的真實工作節奏：「單純做教授的時候是沒有節假日概念的，做了院長反而格外珍惜各種假期，大塊時間用來閱讀和寫作，真是太好的換腦筋放松了。」她同時分享了團隊的最新成果，并對浪淘沙預印本平臺表示感謝，稱該平臺「把小假部分成果立即展示了」。這一分享也從側面反映出，團隊能夠在假期中持續推進高水平的結構生物學研究，并迅速通過預印本平臺公開成果，體現了高效、開放的科研文化。

來源：微博

這一成果在 2026 年 5 月 5 日上線，顏寧院士團隊在浪淘沙預印本平臺上發表了題為 Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6 的研究，聚焦于電壓門控鈉通道 Na?1.6，通過高分辨冷凍電鏡，揭示了三類激動性多肽毒素截然不同的結合模式與作用機制，再次展示了結構生物學在解析生命分子多樣性及指導藥物設計中的關鍵價值。

本研究首次揭示，β-蝎毒 Cn2 以球狀構象結合在 Na?1.6 的第二結構域電壓感受區（VSDII）與第三重復序列的胞外環（ECLIII）之間，形成一個被稱為 V2EP 的全新結合位點。令人意外的是，Cn2 并非僅與通道蛋白相互作用，還被一個連接在 Asn1372 上的分支糖鏈所穩定。該糖鏈在未結合毒素時幾乎不可見，而在 Cn2 存在下可解析出九個糖殘基，貢獻了約 42% 的結合界面，展現了糖鏈共受體的罕見機制。Cn2 的結合使 VSDII 的 S4 螺旋向上移動，擴張胞內閘門，從而解釋了其通過電壓感受器捕捉實現激動效應的結構基礎。

與 Cn2 集中于單個 VSD 不同，?-芋螺毒素 RXIA 采用了一種完全不同的結合策略。它以細長構象橫跨 Na?1.6 的胞外區域，同時結合第一和第四結構域的電壓感受區（VSDI 和 VSDIV），形成 V1-4EP 這一跨四個結構域的復合結合位點。其 C 端的 Ile46 與 VSDI 中 S4 螺旋的 Arg220 形成關鍵靜電作用，穩定 VSDI 的激活狀態。值得一提的是，該毒素的第三位倒數殘基為 D-型苯丙氨酸，若替換為 L-型則會喪失穩定結合能力，體現了立體化學在毒素-通道識別中的精細調控。這種分子繩索式的多域錨定機制，使其能夠同時影響通道的激活與失活過程。

與前兩種胞外結合毒素不同，子彈蟻來源的 Pc1a 以一種跨膜螺旋的形式插入 VSDII 與第三結構域的孔道區（PDIII）之間，形成 V2P 位點。其 N 端靠近 S4-5II 連接螺旋，C 端與 ECLIII 的 Lys1427 等殘基發生極性相互作用，從而將 VSDII 與 PDIII 物理性地捆綁在一起。這種結合方式使通道在去極化時 VSDII 運動受阻，導致激活過程顯著延遲，但同時幾乎完全消除快速失活，產生持續性尾電流。盡管三種毒素在結合位點、空間構象和作用方式上迥異，它們都通過穩定 VSD 的激活構象來調控 Na?1.6 的功能，展現了自然界在進化中形成的多樣化且高效的通道調控策略。

綜上所述，本研究通過高分辨率冷凍電鏡技術，首次揭示了三種激動性多肽毒素（Cn2、?-RXIA、Pc1a）在 Na?1.6 通道上截然不同的結合位點（V2EP、V1-4EP、V2P）與作用機制。這些發現不僅豐富了我們對電壓門控鈉通道被天然毒素多樣化調控的認知，更強調了糖鏈作為共受體、跨結構域協同錨定以及跨膜螺旋插入等新穎調控策略在通道功能調制中的關鍵作用。這為未來開發高選擇性、多機制協同的鈉通道靶向藥物提供了全新的結構藍圖和設計思路。

值得注意的是，這并非顏寧院士團隊在鈉通道毒素研究領域的首次突破。團隊在 2025 年發表于 Cell Research 研究中便已系統揭示了蜘蛛毒素 Phrixotoxin-3（PaurTx3）通過三位一體的獨特模式抑制 Na?1.6。不同于本研究中激動毒素的激活效應，PaurTx3 是一種拮抗劑：其分子上的不同基團能同時結合通道的兩個電壓感受域（VSDI、VSDII）以及一個胞內門控位點，從內外兩側協同鎖定通道于失活態。該研究首次展示了單一毒素分子通過多價、多位點結合實現精準調控的范式。結合本次對三種激動毒素多樣化激活機制的解析，團隊系統性地描繪了天然毒素作用于 Na?1.6 的完整圖譜 —— 從抑制到激活，從胞外結合到跨膜插入，從單一位點到跨結構域錨定。這一系列連續突破，充分展示了結構生物學在揭示生命分子多樣性、破譯自然界演化智慧以及指導創新藥物研發中的核心驅動力。

參考資料：

Xiao Fan, Jian Huang, Nieng Yan, et al. Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6.

Huang J, Tao H, et al., Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes. Science 10.1126/science.aef4958 (2026).

Fan, X., Chen, J., Huang, X. et al. Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Nav1.6. Cell Res 35, 610–613 (2025).

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