編者按

局部晚期錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)腸癌是一種具有獨(dú)特免疫原性表型的惡性腫瘤，其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑高度敏感，但如何在保證療效的前提下簡(jiǎn)化治療、降低毒性并提高可及性，仍是臨床亟需解決的關(guān)鍵問(wèn)題。盡管雙藥免疫聯(lián)合方案在dMMR結(jié)腸癌中取得了顯著的病理緩解率，但較長(zhǎng)的治療周期和潛在的免疫相關(guān)毒性限制了其在更廣泛人群中的推廣應(yīng)用。因此，探索更短程、單藥的免疫治療策略，對(duì)于優(yōu)化治療獲益-風(fēng)險(xiǎn)比、減輕患者治療負(fù)擔(dān)具有重要意義。

帕博利珠單抗作為一種高選擇性的PD-1抑制劑，已在多個(gè)瘤種中證實(shí)了持久的抗腫瘤活性。然而，單周期新輔助帕博利珠單抗在局部dMMR結(jié)腸癌患者中的療效與安全性尚缺乏系統(tǒng)評(píng)估。基于此，丹麥研究者團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)全國(guó)性、多中心II期RESET-C試驗(yàn)，旨在評(píng)估單周期（4 mg/kg，每6周方案）新輔助帕博利珠單抗治療I-III期dMMR結(jié)腸癌患者的病理完全緩解率、安全性及內(nèi)鏡反應(yīng)評(píng)估的可行性。通過(guò)整合臨床與病理終點(diǎn)，該研究試圖為dMMR結(jié)腸癌患者提供一種更簡(jiǎn)化、高效且安全的術(shù)前治療策略，并為未來(lái)探索器官保留及非手術(shù)管理路徑奠定循證基礎(chǔ)。近期，該研究結(jié)果正式發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出顯著療效，尤其在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌中表現(xiàn)突出。對(duì)于局部進(jìn)展期的dMMR直腸癌，免疫治療已推動(dòng)器官保留策略的發(fā)展，臨床完全緩解率可達(dá)100%，部分患者因此避免了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。然而，在dMMR結(jié)腸癌中，免疫治療的應(yīng)用仍處于探索階段，尤其是如何在保證療效的前提下簡(jiǎn)化治療、降低毒性、提高可及性，成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。已有的雙藥免疫方案（如納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗）雖然病理完全緩解率高達(dá)68%，但治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用高。基于此，RESET-C試驗(yàn)旨在評(píng)估單周期新輔助帕博利珠單抗在I-III期dMMR結(jié)腸癌患者中的療效與安全性，并探索內(nèi)鏡評(píng)估在非手術(shù)治療路徑中的潛在價(jià)值。

RESET-C是一項(xiàng)丹麥全國(guó)性、研究者發(fā)起的II期多中心單臂臨床試驗(yàn)，共納入85例局部dMMR結(jié)腸癌患者（中位年齡74歲，72%為女性）。入組患者接受單周期帕博利珠單抗治療（4 mg/kg，最大劑量400 mg，每6周給藥方案），治療后3至5周內(nèi)進(jìn)行術(shù)前內(nèi)鏡活檢并接受根治性手術(shù)。主要終點(diǎn)為病理完全緩解（pCR），定義為Mandard腫瘤退縮分級(jí)1級(jí)。次要和探索性終點(diǎn)包括主要病理緩解（MPR）（Mandard 1-2級(jí)）、安全性、總生存期（OS）、無(wú)病生存期（DFS）及內(nèi)鏡反應(yīng)評(píng)估。研究采用Simon兩階段最小極大設(shè)計(jì)，設(shè)定pCR率低于20%為無(wú)臨床意義，顯著性水平0.05，檢驗(yàn)效能90%。最終84例患者納入療效分析。

· 研究結(jié)果 ·

在84例接受手術(shù)的患者中，pCR率為44%（37/84，95% CI：33-55%），MPR率為57%（48/84，95% CI：46-68%）。

按臨床分期分析，I期患者的pCR率為67%，II期為56%，III期為33%，I-II期合并后的pCR率顯著高于III期（61% vs 33%，P=0.02）。

中位隨訪18.4個(gè)月時(shí)，總生存率為98%，無(wú)病生存率為96%，僅1例患者出現(xiàn)異時(shí)性結(jié)腸病灶并接受全結(jié)腸切除術(shù)。

安全性方面，11%的患者發(fā)生3級(jí)不良事件，其中3例與治療相關(guān)，無(wú)4-5級(jí)不良事件。術(shù)后30天內(nèi)2例患者因手術(shù)并發(fā)癥死亡（年齡分別為80和81歲）。

內(nèi)鏡評(píng)估方面，在76例患者中，內(nèi)鏡影像預(yù)測(cè)pCR的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為77%、93%和86%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90%。

術(shù)后活檢預(yù)測(cè)pCR的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為68%、75%和72%。循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)顯示，新輔助治療后ctDNA陽(yáng)性率從52.4%降至22.5%，但ctDNA陰性預(yù)測(cè)pCR的特異性僅為28%，提示單一血液標(biāo)志物尚不足以替代病理評(píng)估。

RESET-C試驗(yàn)表明，對(duì)于局部dMMR結(jié)腸癌患者，單周期新輔助帕博利珠單抗治療能夠在近半數(shù)患者中實(shí)現(xiàn)病理完全緩解，且安全性可接受，尤其在早期（I-II期）患者中療效更為顯著。內(nèi)鏡評(píng)估具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，為未來(lái)篩選適合非手術(shù)管理路徑的患者提供了可行工具。

盡管單周期方案在療效上低于雙藥或長(zhǎng)周期方案，但其簡(jiǎn)化治療、降低毒性和醫(yī)療成本的潛力使其在特定人群中具有臨床推廣價(jià)值。未來(lái)需要進(jìn)一步優(yōu)化治療與手術(shù)間隔時(shí)間，探索內(nèi)鏡和生物標(biāo)志物聯(lián)合指導(dǎo)下的個(gè)體化治療策略，并推進(jìn)針對(duì)高危或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高患者的器官保留研究。

參考資料：G?genur I, Justesen TF, Tarpgaard LS, Bulut M, Hansen TF, Jensen LH, Rahr HB, G?genur M, Kirkegaard T, Balsevicius L, Chieng M, Raskov H, S?rensen MKS, Petersen PC, Eriksen JR, Salomon S, Fiehn AK, Mikkelsen MD, Brandsborg S, Gotschalck KA, Emmertsen KJ, Ramlov A, Born PW, Thorlacius-Ussing O, Lauritzen MB, Olesen RK, Poulsen L?, Lykke J, Schou J, Buskov L, Krarup PM, Andersen CL, Pallisgaard N, Pfeiffer P, Qvortrup C. Neoadjuvant Single-Cycle Pembrolizumab for Stage I-III MMR-Deficient Colon Cancer: The RESET-C Trial. J Clin Oncol. 2026 May 5:JCO2502274. doi: 10.1200/JCO-25-02274. Epub ahead of print. PMID: 42085635.

編輯：momo

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