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肺癌是全球癌癥死亡的頭號(hào)殺手。

免疫治療的興起，讓一部分肺癌患者看到了希望。

然而，還有相當(dāng)多患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)非常有限，背后的原因有待進(jìn)一步探索。

今天，由英國(guó)弗朗西斯·克里克研究所Leanne Li領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究成果[1]，給出了一個(gè)新答案。

他們發(fā)現(xiàn)，肺腺癌在進(jìn)展過程中，會(huì)招募并激活一類痛覺神經(jīng)元，這類神經(jīng)釋放的神經(jīng)肽CGRP會(huì)作用于巨噬細(xì)胞，抑制能夠產(chǎn)生CXCL13的成纖維細(xì)胞激活，最終妨礙有抗癌作用的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)形成，削弱抗腫瘤免疫。

出人意料的是，吸煙竟然也能激活痛覺神經(jīng)元，以一種不誘導(dǎo)基因突變的方式加速肺癌進(jìn)展。在暴露于香煙煙霧提取物的小鼠模型中，用藥物阻斷CGRP信號(hào)，再聯(lián)合免疫治療，可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存時(shí)間。

近年來(lái)，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

例如，早在2019年，。2025年，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)；今年2月份，有研究人員發(fā)現(xiàn)。

還有研究發(fā)現(xiàn)，。不過，在肺癌中，痛覺感受神經(jīng)元與免疫微環(huán)境之間的關(guān)系，還有待進(jìn)一步探索。

一般而言，在正常肺組織中，肺泡區(qū)域的神經(jīng)分布相對(duì)稀疏。但研究人員在肺腺癌（LUAD）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的進(jìn)展，Nav1.8陽(yáng)性的痛覺神經(jīng)元大量出現(xiàn)在腫瘤周圍，而在正常的鄰近肺組織中幾乎不存在。更關(guān)鍵的是，這些痛覺神經(jīng)元的數(shù)量，隨腫瘤進(jìn)展持續(xù)增多。

與此同時(shí)，這些痛覺神經(jīng)元釋放的神經(jīng)肽CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽），在荷瘤小鼠的肺組織中，以及在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤組織中，均顯著高于正常對(duì)照組織。

這意味著，肺腺癌可能在主動(dòng)“招募”并激活這些痛覺神經(jīng)。

為了證明痛覺神經(jīng)與肺癌進(jìn)展之間存在因果關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套肺部局部神經(jīng)調(diào)控方法，通過氣管內(nèi)給藥，特異性操控肺泡區(qū)域的Nav1.8陽(yáng)性神經(jīng)元。

局部去除痛覺神經(jīng)的小鼠，腫瘤負(fù)擔(dān)顯著降低；而局部激活痛覺神經(jīng)的小鼠，腫瘤顯著加速生長(zhǎng)。此外，系統(tǒng)性使用CGRP受體拮抗劑同樣延緩了腫瘤進(jìn)展。然而，用CGRP處理癌細(xì)胞，并不影響其生長(zhǎng)。這說(shuō)明CGRP不是直接作用于癌細(xì)胞，而是通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用。

那么，CGRP究竟是怎樣調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，去除痛覺神經(jīng)后，腫瘤周圍出現(xiàn)了大量此前幾乎不存在的結(jié)構(gòu)——三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）。TLS是一種免疫器官樣結(jié)構(gòu)，是肺腺癌預(yù)后良好的重要標(biāo)志物。

在去神經(jīng)的荷瘤小鼠中，TLS的數(shù)量、大小、成熟度均顯著增加，腫瘤內(nèi)凋亡細(xì)胞數(shù)量增多。如果用抗CD20、抗CD4或抗CD8抗體，在小鼠體內(nèi)系統(tǒng)性耗盡重要免疫細(xì)胞，CGRP受體拮抗劑的抗腫瘤效果隨之消失。

CGRP又是如何壓制TLS的呢？

Leanne Li團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，痛覺神經(jīng)元釋放的CGRP，主要作用于腫瘤中高表達(dá)CGRP受體Ramp1的巨噬細(xì)胞，抑制TNFα的表達(dá)與分泌；巨噬細(xì)胞分泌TNFα的減少，會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞無(wú)法有效產(chǎn)生趨化因子CXCL13；由于CXCL13的釋放受損，淋巴細(xì)胞無(wú)法被有效招募，最終抑制了TLS的形成。

讓人吃驚的是，吸煙可能也會(huì)激活上述由痛覺神經(jīng)元調(diào)控的促癌通路。

研究人員注意到，在TCGA肺腺癌患者數(shù)據(jù)庫(kù)中，CGRP的編碼基因是吸煙者與非吸煙者之間表達(dá)差異最顯著的基因之一。

隨后的實(shí)驗(yàn)顯示，香煙煙霧提取物（CSE）能在體外選擇性地激活Nav1.8陽(yáng)性的痛覺神經(jīng)元。在小鼠體內(nèi)，氣管內(nèi)給予CSE顯著升高了支氣管肺泡灌洗液中的CGRP水平，而這一升高在抑制痛覺神經(jīng)活性的小鼠中被完全消除。

在肺癌小鼠模型中，CSE暴露促進(jìn)了肺癌的發(fā)生和進(jìn)展，而抑制痛覺神經(jīng)活性后，CSE的促腫瘤效果被逆轉(zhuǎn)。重要的是，在4周的CSE暴露中，研究人員并未檢測(cè)到腫瘤突變負(fù)擔(dān)增加，也沒有出現(xiàn)經(jīng)典的吸煙相關(guān)突變特征。這說(shuō)明，香煙通過激活痛覺神經(jīng)、驅(qū)動(dòng)神經(jīng)源性炎癥來(lái)促進(jìn)肺癌，是一種獨(dú)立于基因突變的促癌機(jī)制。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究成果揭示了肺癌和煙草通過痛覺感受神經(jīng)調(diào)控免疫微環(huán)境，促進(jìn)肺癌進(jìn)展的機(jī)制；讓我們對(duì)煙草促癌機(jī)制有了新認(rèn)知，也為肺癌的治療提供了新的潛在聯(lián)合方案。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Ho Y-H, Bregni G, Stazi M, et al. Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer[J]. Cell, 2026, 189. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.038

本文作者丨BioTalker