近年來，寡核苷酸及相關核酸藥物正在從少數罕見病和肝臟適應癥，走向更廣闊的疾病治療場景。推動這一變化的，不只是序列設計、化學修飾或靶點生物學的進步，更是遞送技術的持續突破。能否把治療分子精準、高效地帶到目標組織，正在成為決定這類藥物能否進入更多疾病領域的關鍵因素。

日前，禮來（Eli Lilly and Company）公布其PCSK9體內堿基編輯療法VERVE-102的1b期Heart-2研究數據。該療法通過GalNAc偶聯脂質納米顆粒（LNP）遞送編碼腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9的引導RNA（gRNA），旨在通過一次給藥實現對肝臟PCSK9基因的持久關閉。今日，Dyne Therapeutics宣布向美國FDA遞交zeleciment rostudirsen（z-rostudirsen，也稱DYNE-251）的生物制品許可申請（BLA），用于治療適合外顯子51跳躍的杜氏肌營養不良癥（DMD）患者。該療法則采用磷酰二胺嗎啉寡聚體（PMO）與靶向轉鐵蛋白受體1（TfR1）的抗體片段偶聯，以提升藥物向肌肉和中樞神經系統相關組織遞送的能力。

這兩款療法所針對的疾病不同，技術路徑也不同：一個探索通過長期降脂管理心血管疾病風險，另一個治療嚴重遺傳性神經肌肉疾病；一個探索體內編輯工具的肝臟靶向遞送，另一個通過抗體片段偶聯技術推動PMO在肌肉組織中的遞送。但它們共同指向了一個重要趨勢：遞送技術正在決定核酸藥物能夠抵達哪里，也正在決定它們能夠治療哪些疾病。

不只是“設計序列”，更要“抵達組織”

寡核苷酸藥物的優勢，在于它們可以直接作用于遺傳信息或RNA層面，通過沉默、剪接調控、編輯或調節基因表達等方式，干預傳統小分子和抗體藥物難以觸達的疾病機制。反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、PMO、gRNA等不同類型分子，已經在罕見病、代謝疾病、神經系統疾病和心血管疾病等領域展現潛力。

但這類藥物也面臨多重挑戰。許多寡核苷酸分子帶有較強親水性和負電荷，難以像傳統小分子那樣自由穿越細胞膜；同時，它們還面臨體內穩定性、組織分布、細胞攝取和安全性等多重限制。因此，對核酸藥物而言，遞送系統并不是附屬技術，而是藥物本身能否發揮作用的核心組成部分。

過去，肝臟是核酸藥物最成熟的靶器官之一。GalNAc偶聯和LNP等技術，推動了siRNA、部分反義寡核苷酸和體內編輯療法在肝臟相關疾病中的發展。如今，行業的下一個重要方向，是讓核酸藥物走向更難觸達的組織，包括肌肉、中樞神經系統、肺部、眼部、免疫細胞和腫瘤微環境等。

VERVE-102：肝臟靶向遞送支持“一次性治療”的長期愿景

禮來公布的VERVE-102數據，為肝臟靶向遞送技術提供了一個具有代表性的案例。VERVE-102是一款在研體內堿基編輯藥物，設計目標是在肝臟中關閉PCSK9基因，從而持久降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。其治療性載荷包括編碼腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9的gRNA，二者被封裝在LNP中，并采用GalNAc偶聯LNP遞送技術，使LNP能夠通過低密度脂蛋白受體（LDLR）或去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）進入肝細胞。

這一設計的核心是嘗試模擬天然存在的PCSK9功能缺失變異所帶來的保護效應。遺傳學研究提示，PCSK9長期處于較低水平的人群往往具有更低的LDL-C水平和更低的心血管疾病風險。基于這一生物學基礎，VERVE-102希望通過一次體內編輯，讓患者獲得更加持久的降脂效果。

在1b期Heart-2研究中，VERVE-102在不同劑量水平下顯示出劑量依賴性的PCSK9和LDL-C水平下降。禮來的新聞稿指出，在最高劑量組，單次給藥后PCSK9平均下降88%，LDL-C平均下降62%，且部分受試者隨訪時間最長達到18個月，仍觀察到持久療效。對于需要長期控制LDL-C的高危心血管疾病患者而言，這類治療模式具有將部分慢病管理從長期、反復給藥轉向更持久甚至一次性干預的潛力。

目前VERVE-102仍處于早期臨床階段。未來其療效持久性和安全性仍需要長期隨訪結果以及更大規模臨床研究進一步驗證。但它已經提示了一個重要方向：當肝臟靶向遞送平臺足夠成熟，核酸藥物和體內編輯工具就有機會進入慢病長期管理領域，并重塑一些疾病的治療模式。

Z-rostudirsen：PMO偶聯遞送進入DMD申報階段

如果說VERVE-102體現的是肝臟遞送平臺在慢病中的潛力，那么Dyne Therapeutics的z-rostudirsen則展示了另一個方向：通過偶聯遞送技術，提高寡核苷酸藥物向肌肉等肝外組織遞送的能力。

DMD是一種嚴重的X連鎖進行性神經肌肉疾病，由DMD基因突變導致抗肌萎縮蛋白缺失或接近完全缺失。外顯子跳躍療法是DMD藥物研發中的重要方向之一，其基本思路是通過調控前體mRNA剪接，使細胞產生截短但具有一定功能的抗肌萎縮蛋白。PMO是這一領域常用的寡核苷酸化學類型之一。

Z-rostudirsen由PMO與靶向TfR1的抗體片段偶聯而成。TfR1在肌肉組織中具有較高表達，因此這一設計希望借助受體介導的遞送機制，提高PMO進入相關組織和細胞的能力，并促進外顯子51跳躍，從而產生近全長抗肌萎縮蛋白。Dyne此次遞交BLA，申請用于治療適合外顯子51跳躍的DMD患者。

這一案例的意義，不僅是一款DMD候選療法的監管進展，更體現了寡核苷酸藥物向肝外組織遞送的一個重要方向：通過抗體、抗體片段、多肽、配體或其他偶聯策略，讓寡核苷酸藥物更有效地進入目標組織。對于DMD這類全身性遺傳病而言，遞送效率不僅關系到分子能否進入肌肉組織，也關系到藥物是否有機會在功能性臨床終點、給藥便利性和長期治療負擔之間取得更好的平衡。

遞送技術正在改變寡核苷酸藥物開發

從VERVE-102和z-rostudirsen可以看到，遞送技術正在改變寡核苷酸及相關核酸藥物的開發。

首先，遞送技術正在擴展可觸達的靶組織范圍。肝臟仍是核酸藥物最成熟的應用陣地之一，但行業已經不滿足于此。肌肉、中樞神經系統、眼部、肺部和免疫系統等組織，正在成為下一階段遞送創新的重要方向。不同組織的屏障結構、受體表達、細胞類型和疾病機制不同，意味著遞送策略必須更加定制化。GalNAc、LNP、脂質偶聯、多肽偶聯、抗體或抗體片段偶聯，以及其他受體介導遞送方式，正在構成越來越豐富的技術工具箱。

其次，遞送技術正在拓展適應癥范圍。過去，許多寡核苷酸藥物首先在罕見病中取得突破，因為這些疾病往往具有明確的遺傳病因。隨著遞送效率和組織選擇性的提升，核酸藥物正在向更廣泛的疾病領域延伸。VERVE-102代表著心血管疾病中長期干預的探索，z-rostudirsen代表著在神經肌肉遺傳病中提高組織遞送和功能轉化的努力。未來，遞送技術越成熟，核酸藥物進入常見病和多基因疾病的可能性就越大。

然而，復雜的遞送技術也在抬高了藥物開發和生產的門檻。寡核苷酸本身的序列設計、化學修飾、雜質控制、純化方法、連接子、配體、偶聯工藝、制劑開發、分析方法和質量標準，都會影響最終藥物的安全性、有效性和可制造性。對于采用偶聯或遞送系統的寡核苷酸藥物而言，開發難點已經不再停留在“把一條序列做出來”，而是要在分子設計、遞送策略、工藝開發、分析表征和放大生產之間建立連續閉環。

這也意味著，遞送創新越向前推進，對開發平臺的系統能力要求就越高。

遞送時代，需要一體化的寡核苷酸開發平臺

在寡核苷酸藥物研發快速發展的背景下，從序列設計到生產制造的一體化能力對于提升研發效率與成功率至關重要。藥明康德依托多業務平臺協同優勢，構建了覆蓋藥物發現、機制研究、藥代動力學評價以及開發與生產的一體化寡核苷酸研發體系，為合作伙伴提供端到端支持。

藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）建立了覆蓋設計、篩選、評價與轉化研究的一體化寡核苷酸藥物發現平臺，可為合作伙伴提供端到端的寡核苷酸研發支持。平臺依托自主建立的in silico序列設計體系，綜合考慮脫靶風險、跨物種活性及序列特征等多維參數，實現候選寡核苷酸的高效設計與優選；結合超過1500種細胞資源及多類型細胞模型開展高通量體外篩選與功能評估，快速識別具有高敲降效率和良好特異性的候選分子。在安全性與機制研究方面，平臺整合RNA轉錄組分析、免疫原性與細胞毒性檢測，實現對脫靶效應與潛在安全風險的系統評估。在遞送技術方面，除肝靶向GalNAc策略外，平臺還支持肝外遞送工具的發現，包括抗體和多肽等配體，并通過優化偶聯位點與DAR提升遞送效率。通過跨學科整合與標準化流程，WuXi Biology將寡核苷酸設計與優化、遞送、安全性評估及藥效評價緊密銜接，有效降低早期研發風險，加速創新寡核苷酸療法邁向臨床階段。

藥明康德旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES可以為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發現到開發再到商業化生產。全面的平臺能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵蓋配體、毒素、連接子、脂質、聚乙二醇（PEG）等。憑借豐富的經驗，WuXi TIDES能夠提供靈活的解決方案，項目周轉時間短，并可為任何規模的序列設計、合成以及分析提供全面的支持。

在新型偶聯藥物不斷發展的背景下，抗體偶聯寡核苷酸（Antibody-Oligonucleotide Conjugates，AOCs）因兼具抗體的靶向遞送能力與寡核苷酸的序列特異性調控優勢，正成為突破組織特異性遞送限制的重要技術方向。圍繞這一復雜分子形式，藥明康德DMPK團隊建立了覆蓋體外ADME研究、體內藥代動力學（PK）評價及生物分析方法開發的系統化能力體系，可針對AOC由抗體、連接子與寡核苷酸三部分構成所帶來的多維度代謝與分布挑戰，設計匹配的研究策略。基于對AOC結構特征與ADME行為關系的深入理解，團隊能夠支持代謝物鑒定、暴露-效應關系分析以及PK研究方案優化，并為連接子類型選擇、偶聯位點設計及寡核苷酸修飾策略提供數據支持，從而在體內穩定性、靶向遞送與細胞內釋放之間實現平衡。

依托跨平臺檢測技術與寡核苷酸DMPK研究經驗的協同整合，該能力不僅能夠解析AOC在ADME過程中的關鍵行為特征，也可貫穿發現、臨床前及臨床階段，為客戶在新型偶聯藥物開發中提供兼具科學深度與轉化導向的一體化DMPK解決方案，加速復雜新分子從機制驗證邁向臨床轉化。

每一次遞送技術更新，都可能讓核酸藥物觸達新的患者

VERVE-102和z-rostudirsen代表的不只是兩款候選藥物的最新進展，而是核酸藥物創新正在發生的變化。前者顯示，肝臟靶向遞送有望支持體內編輯工具進入慢病長期管理；后者顯示，偶聯遞送正在推動PMO等寡核苷酸藥物向肌肉和神經肌肉疾病場景深入。

遞送技術的每一次更新，都是寡核苷酸藥物治療邊界的一次擴展。隨著更多遞送路徑被驗證，核酸藥物也有望從相對成熟的肝臟疾病領域，走向肌肉、神經系統和更多復雜疾病場景。

參考資料：

[1] A single dose of Lilly's PCSK9 base editor, VERVE-102, reduced PCSK9 by up to 88% and LDL-C by up to 62%, with durable effects supporting its potential as a one-time treatment for hypercholesterolemia. Retrieved May 26, 2026, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/single-dose-lillys-pcsk9-base-editor-verve-102-reduced-pcsk9-88

[2] Dyne Therapeutics Announces Submission of Biologics License Application (BLA) to U.S. FDA for Z-Rostudirsen in Exon 51 Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Retrieved May 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/05/26/3300969/0/en/dyne-therapeutics-announces-submission-of-biologics-license-application-bla-to-u-s-fda-for-z-rostudirsen-in-exon-51-duchenne-muscular-dystrophy-dmd.html

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