盡管新藥不斷產生，已顯著改善了多發性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）患者的生存結局，但該病目前仍無法被治愈，絕大多數患者終將陷入耐藥復發，仍是血液腫瘤領域面臨的重大臨床挑戰。免疫治療已成為多發性骨髓瘤的核心治療手段之一，但其療效常被免疫抑制的骨髓微環境、腫瘤抗原逃逸等問題嚴重限制。

近日，中山大學藥學院（深圳）程芳、陳紅波團隊聯合中山大學附屬第三醫院血液科鄭永江團隊在Advanced Science在線發表題為 BCMA-Engineered Dendritic Cell-Derived Exosomes as Bi-functional Therapeutics Orchestrating Cytokine Sequestration and Immune Activation for Multiple Myeloma 的研究論文。該研究創新性開發了一種BCMA工程化的異體樹突狀細胞（DC）外泌體治療平臺DB Exo，其兼具可溶性配體高效螯合與宿主抗腫瘤免疫激活的雙重功能，打造出兼具“配體誘餌”與“免疫激活”雙功能的無細胞治療體系，為破解多發性骨髓瘤治療困境提供了全新策略。

1. 成功構建BCMA工程化DC外泌體平臺，保留完整結構與功能特性

研究團隊通過慢病毒載體將小鼠全長BCMA與EGFP的融合蛋白導入DC2.4 細胞，構建了穩定表達BCMA的工程化細胞株，并通過差速超速離心分離得到 DB Exo。表征結果顯示，DB Exo 保留了外泌體典型的杯狀形態，平均粒徑 143nm，與未修飾的 DC 外泌體無顯著差異；同時穩定表達 BCMA-EGFP 融合蛋白，以及 ALIX、CD63、TSG101 等外泌體標志蛋白，且未因基因工程改造丟失 MHCII、CD86 等關鍵免疫功能分子，為其雙功能抗腫瘤效應奠定了完整的結構基礎。體內外實驗進一步證實，DB Exo 可被抗原提呈細胞高效攝取，靜脈注射后能有效歸巢至骨髓腔，精準到達骨髓瘤的核心病理微環境，為其原位發揮治療作用提供了先決條件。

2. 高效螯合 APRIL，部分中和 BAFF，精準阻斷骨髓瘤細胞核心生存信號

功能實驗證實，DB Exo 可作為高親和力分子誘餌，實現對骨髓瘤微環境中關鍵促生存配體的高效清除：對可溶性 APRIL 的螯合效率超過 98%，同時部分降低體系中 BAFF 水平（約 35%），直接從源頭切斷骨髓瘤細胞的生存信號輸入。機制上，DB Exo 介導的配體剝奪，可同時阻斷 NF-κB 經典與非經典雙通路的激活，顯著下調 Ccnb1、Ccne1 等細胞周期驅動分子，以及 Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1 等關鍵抗凋亡蛋白的表達，從增殖與抗凋亡兩個維度抑制骨髓瘤細胞的惡性表型。且研究發現，BCMA 高表達的骨髓瘤細胞對 DB Exo 的治療更敏感，實現了對高侵襲性、高抗原密度腫瘤克隆的精準殺傷，為差異化清除高抗原密度惡性克隆提供了新思路。

3. 強效驅動 DC 成熟與 T 細胞活化，重塑骨髓免疫抑制微環境

除了直接的腫瘤殺傷作用，DB Exo 充分發揮了DC外泌體的免疫調控潛能。研究結果顯示，經BCMA工程化改造后的親代DB細胞較未修飾DC2.4細胞高表達CD80、CD86、MHCII等成熟標志物，由其分泌的DB Exo繼承了相應的免疫激活信號，可促進抗原提呈細胞的成熟活化；在脾細胞與骨髓細胞共培養體系中，DB Exo 可顯著富集 CD8 + 細胞毒性 T 細胞亞群，大幅提升顆粒酶 B、穿孔素、IFN-γ 等細胞毒性效應分子的分泌水平，驅動 T 細胞向功能性抗腫瘤表型分化。在模擬骨髓瘤病理微環境的骨髓共培養體系中，DB Exo使骨髓中CD11c + 樹突狀細胞比例提升至33.1%，成熟DC比例提升至18.4%，同時使CD8+T 細胞在T細胞群體中的占比提升至約50%，骨髓上清中的 TNF-α、IFN-γ、顆粒酶 B 水平提升 5-7 倍，完成了從免疫抑制到免疫激活的骨髓微環境重塑。

4. 體內展現強效抗腫瘤活性，兼具優異的臨床轉化安全性

在體內療效驗證中，研究團隊構建了臨床相關的骨髓瘤原位小鼠模型與皮下荷瘤模型。結果顯示，DB Exo治療可使原位模型小鼠的腫瘤負荷降低約72%，皮下模型的腫瘤重量降低約75%，顯著抑制了骨髓瘤的原位進展與髓外生長，展現出極強的體內抗腫瘤活性。安全性評估結果顯示，DB Exo治療不會引起小鼠白細胞、紅細胞等血常規指標的異常，心、肝、脾、肺、腎等主要臟器無病理損傷、纖維化或炎癥浸潤；且DB Exo僅在腫瘤來源的微環境信號存在的情況下才會誘導CD8+T細胞的大量擴增，有效避免了非特異性的自身免疫反應，具備優異的臨床轉化安全性。

本研究創新性構建了 BCMA 工程化DC外泌體雙功能治療平臺，將 “配體誘餌阻斷” 與 “原位免疫激活” 兩大策略整合于無細胞外泌體體系中，為應對當前BCMA靶向療法所面臨的免疫抑制微環境與配體冗余信號等挑戰提供了新的解決思路，在多種骨髓瘤模型中實現了高效、安全的抗腫瘤效果。該研究不僅為多發性骨髓瘤提供了一種極具臨床轉化潛力的無細胞免疫治療新策略，其模塊化的外泌體工程化設計思路，也為其他配體依賴型自身免疫病、惡性腫瘤的治療提供了全新的范式。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75686

制版人：十一

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