如今抑郁困擾著不少人，現(xiàn)有療法效果不盡人意，致病機(jī)理也沒能徹底摸清。大腦里的各類受體，默默左右著我們的情緒起伏，這也成為探索抑郁成因的重要突破口。

基于此，2026年5月21日，南京中醫(yī)藥大學(xué)胡剛、張麗研究團(tuán)隊(duì)在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發(fā)表了“G protein-coupled receptor 75 mediates depression-like behaviors and HPA axis hyperactivity through an excitatory arcuate-paraventricular nucleus circuit”揭示了G蛋白偶聯(lián)受體75通過弓狀核-室旁核興奮性神經(jīng)環(huán)路，介導(dǎo)抑郁樣行為與下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)。

抑郁個(gè)體腦內(nèi)GPR75受體表達(dá)明顯升高，敲除或藥物抑制受體活性，能有效緩解抑郁癥狀、恢復(fù)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)；刻意激活該受體則會(huì)誘發(fā)抑郁行為。GPR75 通過信號(hào)通路調(diào)控鈣信號(hào)，提升神經(jīng)興奮性，促使神經(jīng)遞質(zhì)過量釋放，進(jìn)而紊亂內(nèi)分泌系統(tǒng)。調(diào)控相關(guān)神經(jīng)環(huán)路可逆轉(zhuǎn)抑郁狀態(tài)，證實(shí)弓狀核神經(jīng)元上的GPR75是抑郁發(fā)病關(guān)鍵因子，具備成為全新抗抑郁靶點(diǎn)的潛力。

圖一 誰是誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵腦內(nèi)受體？

長(zhǎng)期應(yīng)激極易誘發(fā)抑郁，慢性社交挫敗是常用的小鼠抑郁造模方式。經(jīng)歷應(yīng)激刺激后，小鼠出現(xiàn)情緒易感和耐受兩種狀態(tài)，易感小鼠會(huì)顯現(xiàn)出明顯抑郁行為，體內(nèi)相關(guān)應(yīng)激激素也異常偏高。

檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GPR75受體遍布大腦，應(yīng)激后該蛋白在下丘腦表達(dá)明顯升高，其他部分腦區(qū)則有所降低。其中下丘腦弓狀核的受體上調(diào)最為顯著，表達(dá)量越低，小鼠抑郁表現(xiàn)越嚴(yán)重。

該受體主要存在于神經(jīng)元中，集中分布在弓狀核谷氨酸能神經(jīng)元里，也只有抑郁易感小鼠的這類細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)受體增多的情況。臨床樣本也印證，抑郁患者腦內(nèi)該受體表達(dá)高于健康人群。由此可見，弓狀核谷氨酸能神經(jīng)元上的GPR75，參與調(diào)控抑郁癥的發(fā)病過程。

圖二 敲除GPR75能否阻斷抑郁發(fā)作？

為驗(yàn)證下調(diào)該受體能否對(duì)抗抑郁，實(shí)驗(yàn)培育出特異性敲除GPR75的小鼠模型。模型小鼠生長(zhǎng)、腦部結(jié)構(gòu)均無異常，僅目標(biāo)神經(jīng)元受體表達(dá)明顯減少。

經(jīng)受應(yīng)激刺激后，敲除小鼠抑郁癥狀明顯緩解，情緒與激素指標(biāo)得到改善，運(yùn)動(dòng)能力也未受影響。重新恢復(fù)受體表達(dá)后，抗抑郁效果隨之消失。

由此證實(shí)，抑制弓狀核谷氨酸能神經(jīng)元的GPR75，可有效抵御抑郁。

圖三 GPR75異常升高可誘發(fā)抑郁行為

慢性應(yīng)激會(huì)提升腦內(nèi)GPR75表達(dá)，為驗(yàn)證過量表達(dá)是否誘發(fā)抑郁，實(shí)驗(yàn)在正常小鼠腦中上調(diào)該受體。

受體增多后，小鼠出現(xiàn)消沉、回避社交等抑郁癥狀，應(yīng)激激素與神經(jīng)鈣信號(hào)也同步異常。藥物激活受體同樣會(huì)催生抑郁表現(xiàn)，敲除該受體則相關(guān)異常全部消失。

這說明GPR75表達(dá)升高，確實(shí)會(huì)推動(dòng)抑郁癥發(fā)生。

總結(jié)

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了一條全新通路：慢性應(yīng)激上調(diào)弓狀核谷氨酸能神經(jīng)元的GPR75表達(dá)，經(jīng)由Gαq-PLCβ-IP3R1通路提升神經(jīng)元興奮性，促使谷氨酸釋放至室旁核，進(jìn)而引發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)，誘發(fā)抑郁樣行為。從受體、胞內(nèi)信號(hào)分子或神經(jīng)元活性任一環(huán)節(jié)阻斷該通路，均可產(chǎn)生顯著抗抑郁效果。研究證實(shí)GPR75是抑郁癥病理進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是研發(fā)新型抗抑郁藥物極具潛力的作用靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01824-7

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