撰文丨菠蘿西瓜

肝硬化是全球主要的公共衛生負擔，其發病率和死亡率居高不下，且不斷上升。除肝移植外，終末期肝硬化的治療選擇仍然僅限于支持治療和并發癥管理，這凸顯了迫切需要創新方法來阻止或逆轉疾病進展。在失代償期晚期慢性肝病（dACLD）患者中，急性失代償或急性加重型慢性肝衰竭的發生標志著肝硬化自然病程中的一個關鍵轉折點，與發病率和死亡率顯著增加相關。因此，將患者維持在ACLD的代償期，或實現失代償期肝硬化的“再代償”，是具有顯著臨床獲益的關鍵治療目標。

在實驗性肝纖維化小鼠模型中，輸注同基因巨噬細胞可減輕肝臟炎癥和纖維化，刺激肝臟再生，并改善肝臟合成功能。向免疫缺陷小鼠注射人巨噬細胞也產生了類似的效果。此外，肝硬化患者的單核細胞可以分化為巨噬細胞，其促消退表型與健康對照組的巨噬細胞相似，表明其適用于臨床治療。與這些發現一致，胚胎干細胞來源的巨噬細胞也被證明可以改善小鼠肝損傷模型中的肝纖維化。此外，替代激活的巨噬細胞（AAMs）可以加速清除壞死組織并促進急性肝損傷后的修復，進一步支持了修復性巨噬細胞表型在肝臟再生和損傷消退中的作用。

巨噬細胞治療肝硬化（MATCH01）1/2期臨床試驗評估了自體單核細胞來源的巨噬細胞（MDMs）在代償期肝硬化患者中的安全性和有效性（ISRCTN10368050）。1期單中心劑量遞增試驗證實了外周輸注自體巨噬細胞的安全性和可行性。隨后開展的多中心2期隨機對照研究的主要終點是接受巨噬細胞治療的代償期肝硬化患者與接受標準藥物治療的患者相比，終末期肝病模型（MELD）評分從基線到第90天的變化（ΔMELD）。盡管ΔΔMELD未達到統計學意義（p=0.06），但細胞治療組的MELD評分有改善的趨勢。

MATCH01研究結束后，研究人員在1期和2期研究的患者組中啟動了一項長期隨訪（LTFU）研究，旨在利用常規收集的臨床數據，評估治療獲益的持久性，并監測隨機分組后4年的不良事件。本研究最終分析報告了MATCH01試驗的長期結果，支持巨噬細胞療法在晚期肝病治療中的潛在應用價值。

近日，來自英國愛丁堡大學再生與修復研究所的Stuart J. Forbes教授攜臨床研究團隊在Cell Stem Cell雜志上發表文章Autologous macrophage therapy increased transplant-free survival in cirrhosis: Long-term follow-up of a phase 2 clinical trial。本研究報告了采用自體單核細胞來源的巨噬細胞療法治療肝硬化患者的長期療效。接受巨噬細胞治療的患者在4年內死亡或移植的風險顯著降低。良好的安全性和耐受性支持對基于巨噬細胞的療法作為一種潛在治療方案進行進一步評估。

MATCH01試驗結束后，所有受試者均被重新納入一項長期隨訪（LTFU）研究，觀察期從隨機分組后延長至4年。在MATCH01的2期試驗中，接受巨噬細胞治療的患者在LTFU期間的死亡或肝移植風險（8例死亡，0例肝移植，n=8/26，30.8%）顯著低于接受標準醫療治療的患者（9例死亡，5例肝移植，n=14/24，58.3%）；接受巨噬細胞治療的患者在LTFU期間的平均生存期延長了252天（95% CI，76-433天，p=0.006）。在安全性方面，從住院和肝癌發病率表示沒有證據表明細胞療法導致嚴重不良事件增加。隨后，研究團隊探究了影響療效的潛在機制。首先，研究團隊認為巨噬細胞治療后持續的臨床獲益與治療后前90天內全身炎癥的有效控制相關。MATCH01的2期患者治療后前90天內的促炎細胞因子水平被分為三類：升高（較基線升高≥10%）、降低（≤10%）或不變，并根據隨訪結束時的生存狀態進行分層。結果表明TNF-α和IL-2升高，患者的臨床獲益則越差；而IL-4和白蛋白則與之相反。其次，研究團隊認為自體巨噬細胞的生產指標可變性可能會影響療效，例如產率、目標細胞含量變化、總給藥劑量、劑量/kg等。結果表明，上述指標對于臨床療效均無顯著差異。以上這些結果支持繼續推進基于巨噬細胞的再生策略，將其作為終末期肝病的一種有前景的治療選擇。

由此，本研究報告了采用自體單核細胞來源的巨噬細胞療法治療肝硬化患者的長期療效。接受巨噬細胞治療的患者在4年內死亡或移植的風險顯著降低。良好的安全性和耐受性支持對基于巨噬細胞的療法作為一種潛在治療方案進行進一步評估。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.04.016

制版人： 十一

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