作者：seacat

先前的ALNEO研究顯示阿來替尼新輔助治療（術(shù)前治療）ALK陽(yáng)性III期非小細(xì)胞肺癌的病理完全(pCR)率達(dá)到12%，提示ALK陽(yáng)性可能與EGFR突變不同，對(duì)新輔助靶向藥治療有更明顯的病理緩解。

那么更強(qiáng)的第三代ALK-TKI洛拉替尼用于新輔助治療表現(xiàn)是否更好呢？ASCO 2026大會(huì)口頭報(bào)告了廣東省人民醫(yī)院/廣東省肺癌研究所開展的LORIN研究，該研究探索洛拉替尼新輔助治療后，序貫局部治療及后續(xù)鞏固治療模式的臨床可行性。

研究結(jié)果顯示洛拉替尼新輔助治療的pCR率高達(dá)47%，更重要的是洛拉替尼讓高達(dá)75%的初始不可切除患者在治療后成功實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化手術(shù)。此外研究還探索了新輔助治療后殘留腫瘤細(xì)胞的耐藥模式，為針對(duì)性的后續(xù)治療提供了啟示。

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不是簡(jiǎn)單的術(shù)前治療，而完整的全程管理

LORIN研究納入的不是分期較早易于手術(shù)的患者，而是納入分期較晚的III期患者共43例，其中初始臨床N3（意味著淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移）患者占55.8%，IIIB（腫瘤較大）患者占比51.2%，PD-L1高表達(dá)患者占比1/3，初始不可切除的患者24例。

入組患者接受12周的洛拉替尼新輔助治療，劑量100mg，每天口服一次。之后由多學(xué)科評(píng)估能否手術(shù)，不能手術(shù)的患者接受放化療。根治性治療（手術(shù)或放化療）后再接受2年洛拉替尼輔助/鞏固治療。若患者復(fù)發(fā)將再次活檢。新輔助治療前后，根治性治療以及輔助/鞏固治療期間都進(jìn)行ctDNA檢測(cè)。

圖一 LORIN研究設(shè)計(jì)

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洛拉替尼新輔助治療：高轉(zhuǎn)化手術(shù)率

43例患者進(jìn)行洛拉替尼新輔助治療后有32例接受了手術(shù)，具體而言，在初始可切除的19例患者中14例接受了手術(shù)（74%），5例未手術(shù)患者中4例是因患者不愿意手術(shù)。而在初始不可切除的24例患者中18例接受了手術(shù)（75%），未接受手術(shù)的6例（25%）患者的2例接受了放療，其余繼續(xù)接受洛拉替尼治療。在6例未手術(shù)的初始不可切除患者中，有3例實(shí)際上是技術(shù)上已達(dá)到可切除狀態(tài)，但基于患者個(gè)人意愿不選擇手術(shù)而選擇繼續(xù)TKI治療。

高轉(zhuǎn)化手術(shù)率得益于洛拉替尼的強(qiáng)縮瘤效果，影像學(xué)評(píng)估顯示，洛拉替尼新輔助治療后所有患者的腫瘤都有縮小，客觀緩解率達(dá)到84%，即84%的患者腫瘤縮小至少30%。不論ALK融合類型，還是PD-L1表達(dá)高低，以及是否有TP53\MYC共突變均有部分緩解病例。

圖二 洛拉替尼新輔助治療后腫瘤變化瀑布圖

LORIN研究中32例完成手術(shù)的患者R0切除率達(dá)到97%，淋巴結(jié)病理降期率達(dá)到90%。對(duì)于III期非小細(xì)胞肺癌來說，縱隔或區(qū)域淋巴結(jié)受累是影響手術(shù)難度和后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。較高的淋巴結(jié)病理降期率提示，新輔助洛拉替尼可能使原本復(fù)雜的淋巴結(jié)病灶得到較充分控制，從而提高局部根治治療的質(zhì)量。此外84%的患者接受的是胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)。

圖三 手術(shù)結(jié)果

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洛拉替尼新輔助治療誘導(dǎo)高病理緩解率

在接受手術(shù)切除32例患者中，pCR率達(dá)到了46.9%，主要病理緩解（MPR）率達(dá)到81.3%，如果以ITT(意向治療人群)人群即43例患者計(jì)算，pCR率為34.9%，MPR率為60.5%，研究達(dá)到主要終點(diǎn)。pCR是指手術(shù)切除的腫瘤殘留活腫瘤細(xì)胞為0，一般預(yù)示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低；MPR則指手術(shù)切除的腫瘤殘留活腫瘤細(xì)胞≤10%，也是新輔助治療較為有效的標(biāo)志。

值得注意的是，無論是基線評(píng)估為可切除還是初始不可切除的患者，其病理緩解表現(xiàn)都非常相近（pCR/MPR分別為50%/86%和44%/78%）。此外MPR患者的中位PD-L1表達(dá)為25%，顯著高于非MPR患者的1%。

圖四 病理緩解結(jié)果

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安全性與以往研究相似，不影響手術(shù)

安全性方面，新輔助階段的安全性特征與既往洛拉替尼一線治療的CROWN研究基本一致，未觀察到新的不良反應(yīng)，也未影響后續(xù)手術(shù)實(shí)施。新輔助階段常見治療相關(guān)不良事件主要包括血脂異常、水腫、體重增加和周圍神經(jīng)病變等，所有4級(jí)不良反應(yīng)均為血脂異常，整體可管理。

新輔助治療階段因不良反應(yīng)停藥有1例（2%），為3級(jí)間質(zhì)性肺病。輔助/鞏固治療階段因不良反應(yīng)更換TKI的患者有4例（12%），所有患者都更換為阿來替尼。

總的來說洛拉替尼短期新輔助治療（12周），多數(shù)患者可以耐受，后續(xù)輔助/鞏固治療階段停藥率達(dá)到12%，可能與樣本量較少有關(guān)，而在CROWN研究中洛拉替尼的停藥率為5%，且全部集中在治療的前26個(gè)月。

圖五 新輔助和輔助治療安全性匯總，不良反應(yīng)與洛拉替尼一線治療CROWN研究對(duì)比

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病理緩解不代表萬事大吉，后續(xù)治療要關(guān)注

目前LORIN研究的中位隨訪時(shí)間僅約13個(gè)月，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，1年無事件（指復(fù)發(fā)進(jìn)展或死亡事件）生存（EFS）率為97.1%。研究中僅觀察到3例局部復(fù)發(fā)，且均為初始不可切除且術(shù)后未接受洛拉替尼輔助治療的患者。這個(gè)提示，術(shù)后輔助治療對(duì)于高腫瘤負(fù)荷人群可能至關(guān)重要，即使經(jīng)過新輔助治療和局部治療后，仍可能需要進(jìn)一步關(guān)注后續(xù)的輔助/鞏固治療策略。

說到術(shù)后輔助/鞏固治療策略，LORIN研究通過對(duì)治療前后配對(duì)腫瘤樣本分析，觀察到洛拉替尼治療后殘留腫瘤細(xì)胞存在不同的耐受模式，這或能對(duì)后續(xù)的輔助/鞏固治療策略提供啟示。

具體來說，不論是否MPR，新輔助治療前后的腫瘤樣本都廣泛表達(dá)TROP2，提示與靶向TROP2的 ADC聯(lián)合新輔助策略的可能性。

對(duì)于MPR患者，殘留的耐藥腫瘤細(xì)胞主要是 FOLR1高表達(dá)和MMP-14高表達(dá)，其中FOLR1高表達(dá)，代表培美曲塞敏感，后續(xù)輔助化療可能有獲益，而MMP-14則是化療耐藥和侵襲轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，這需要針對(duì)性療法。

對(duì)于非MPR患者，殘留的耐藥腫瘤細(xì)胞主要是LAPTM4B高表達(dá)，這會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞外排藥物的能力，也代表化療耐藥，需要新的針對(duì)性療法。

此外部分患者殘留的耐藥腫瘤細(xì)胞MET高表達(dá)，提示聯(lián)合MET-TKI的可能性。

圖六 治療前后腫瘤均有廣泛TROP2表達(dá)

圖七 洛拉替尼新輔助治療后殘留耐藥腫瘤細(xì)胞模式

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尚未改變臨床實(shí)踐，但值得了解討論

LORIN研究顯示新輔助洛拉替尼有高達(dá)47%的pCR率，而且有相當(dāng)一部分初始不可切除患者達(dá)到pCR，而pCR意味著長(zhǎng)期復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)很低，這與CROWN研究中洛拉替尼組超過一半患者7年無進(jìn)展相互呼應(yīng)，是不是暗示部分接受洛拉替尼一線治療的晚期患者其實(shí)已經(jīng)pCR了？當(dāng)然LORIN是個(gè)小樣本的非對(duì)照研究，無法改變目前的臨床實(shí)踐，但數(shù)據(jù)十分亮眼，而且藥物具有可及性，新確診的III期ALK陽(yáng)性患者可以拿這個(gè)研究去跟醫(yī)生討論一下治療方案，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

1、Chao Zhang, et al. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: A phase 2 multicenter study (LORIN). J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8002)

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