1976年，斯坦福大學睡眠障礙診所里，迎來了一群特殊的“病人”。

它們是一群活潑的杜賓犬和拉布拉多犬。但詭異的是，每當它們處于最興奮的時刻——比如當研究者遞上最喜愛的食物，或與它們玩耍嬉戲時——就會在歡快中驟然“斷電”，四肢癱軟倒地。

它們意識完全清醒，卻一動也不能動。

這幕古怪的場景，看似與普通人的生活相去甚遠，但正是這個特殊的犬群，最終為全球數(shù)億失眠患者帶來了全新的治療方案。

撰文 | 李娟

一種奇特疾病：突然睡去、清醒卻不能動

這種奇特的疾病，其實早在19世紀末就進入了醫(yī)學界的視野。

患者會在白天過度嗜睡，更嚇人的是，他們可能在開車、工作，甚至交談時，毫無征兆地、不可控制地睡去。另有約70%的患者會出現(xiàn)猝倒——當體驗大笑或興奮等強烈情緒時，全身或部分肌肉會突然失去張力，瞬間癱軟，但他們的意識是完全清醒的。這種肌肉失控可能持續(xù)幾秒到幾分鐘。

1880年，一位法國神經(jīng)病學家將該病命名為Narcolepsy，源自希臘語narkē（麻木）和lēpsis（攻擊），意指麻木發(fā)作，中文譯作發(fā)作性睡病。這種疾病分為兩型：1型有猝倒癥狀，2型沒有猝倒癥狀。

圖1：猝倒（Cataplexy）的特征為由情緒誘發(fā)的、突發(fā)的肌肉無力發(fā)作，發(fā)作期間患者意識清醒。這類發(fā)作通常始于面部與頸部肌肉無力，隨后逐漸蔓延，累及四肢與軀干肌肉。| 圖源：參考文獻[11]

毫無疑問，這種疾病對生活的影響是災難性的。在人群中，每2000人里就有1位患病。

更糟糕的是，由于癥狀復雜且不被理解，該病從首次發(fā)病到最終確診，平均需要經(jīng)歷7到14年。在這個漫長的過程中，患者往往被誤診為抑郁癥、癲癇或精神疾病，承受著學業(yè)失敗、工作喪失、車禍風險升高以及被社會孤立的巨大痛苦。

在整個19世紀和20世紀的大部分時間里，醫(yī)學界對它的病因完全不明。治療僅限于使用興奮劑控制嗜睡癥狀——緩解表象，卻無法觸及根源。

直到20世紀70年代，一個偶然的發(fā)現(xiàn)才為解開這個百年之謎鋪平了道路。

一群特殊的狗：改寫睡眠科學的意外主角

斯坦福大學的William Dement教授被譽為“睡眠醫(yī)學之父”。1964年，他建立了世界上第一個睡眠障礙診所——斯坦福睡眠障礙診所（Stanford Sleep Disorders Clinic）。

1973年，一只叫做Monique的貴賓犬點燃了他的興趣，它表現(xiàn)出與人類發(fā)作性睡病完全相同的癥狀——白天過度嗜睡和猝倒發(fā)作。

1975年，Dement在杜賓犬中發(fā)現(xiàn)了家族性的發(fā)作性睡病，隨后，他建立了發(fā)作性睡病犬群落（Stanford narcoleptic dog colony）。到1995年，這個犬群已經(jīng)繁育了669只狗，其中487只存活，78%是杜賓犬。

這些狗與人類患者表現(xiàn)出驚人的相似性：過度日間嗜睡、猝倒、睡眠片段化、快速進入REM（快速眼動睡眠，此時大腦活躍，夢境發(fā)生）睡眠。更重要的是，研究者可以通過特定刺激誘發(fā)猝倒：給狗喂最喜歡的食物，或者和它們玩耍。當狗因興奮而搖著尾巴奔向食物時，它們會突然僵住，四肢癱軟，倒在地上——就像被“斷電”。

通過遺傳學分析，Dement的團隊發(fā)現(xiàn)：在這些犬中，發(fā)作性睡病由單一基因控制，遺傳方式簡單——常染色體隱性遺傳。既然這一疾病臨床表現(xiàn)清晰、遺傳特征明確，那么究竟是什么基因在“從中作祟”？

圖2：犬群中的發(fā)作性睡病犬。下圖猝倒發(fā)作是清醒狀態(tài)下的完全性肌肉麻痹，由與同窩幼犬玩耍的興奮情緒誘發(fā)。| 圖源：參考文獻[7]

一場科研競賽：三個團隊找到同一把鑰匙

這個問題真正被系統(tǒng)性追問，是從Emmanuel Mignot開始的。

1986年，這位剛在巴黎完成醫(yī)學博士和分子藥理學博士訓練的年輕精神科醫(yī)生，通過法國義務兵體系中的科研外派安排，作為軍役科研人員來到斯坦福大學，進入William Dement的實驗室。在那里，他第一次同時接觸到人類發(fā)作性睡病患者，以及那群會在興奮中突然倒下的犬類模型。

1989年，Mignot決定留在斯坦福的實驗室，專注尋找導致犬類發(fā)作性睡病的致病基因。那時，人類基因組計劃尚未全面展開，犬類基因組更是幾乎空白，遺傳標記極為有限，而Mignot本人也并非遺傳學家。在許多同行看來，這項工作耗時漫長、成功概率極低。

實驗室里，一只只會在興奮中突然倒下的狗，成為了Mignot及同事的科研伙伴。他們通過連鎖分析，在低分辨率的染色體地圖上緩慢推進，逐步將致病區(qū)域限定在一個不斷縮小的染色體區(qū)段內(nèi)。這是一場需要極大耐心的“地毯式搜索”。

然而，答案并不只藏在這一條“遺傳學故事線”里。與此同時，另外兩條原本與睡眠毫不相干的故事線，也在不同的科學領域悄然展開，最終發(fā)生了奇妙的匯合，共同照亮了睡眠研究中最關鍵的一塊拼圖。

故事線一：尋找“食欲開關”

故事的起點來自肥胖與攝食研究。在加州的斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute），Luis de Lecea與Greg Sutcliffe的研究小組試圖尋找下丘腦中特異表達的基因。如果能夠找到只在下丘腦表達的分子，或許就能發(fā)現(xiàn)掌控食欲的靶標。

為此，他們采用了“消減雜交”的分子生物學技術，通過比較不同腦區(qū)的基因表達，將只存在于下丘腦的基因篩選出來。在這一過程中，他們識別出一個此前未知的基因，它編碼兩種小分子肽。這些肽只在下丘腦神經(jīng)元中產(chǎn)生，并且其序列與已知的促胰液素家族存在相似性，因此被命名為hypocretin（下丘腦分泌素）。

這項工作發(fā)表于1998年初，當時看起來不過是神經(jīng)肽研究中的一個新成員。有趣的是，論文作者之一Thomas Kilduff此前曾參與斯坦福大學的嗜睡癥犬模型研究，但后來離開該領域，轉(zhuǎn)向分子生物學技術的探索。數(shù)年之后，他以另一種路徑再次回到同一問題的核心。

故事線二：“孤兒受體”的配體搜尋

幾乎在同一時期，在得克薩斯大學西南醫(yī)學中心，日本分子遺傳學家柳澤正史（Masashi Yanagisawa）的團隊正從完全不同的角度展開研究。他們關注的是“孤兒受體”——一類結構上屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但尚未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體的蛋白。由于這類受體在藥物開發(fā)中具有重要價值，找到其對應配體意味著可能發(fā)現(xiàn)全新的生理調(diào)控系統(tǒng)。

柳澤團隊采用了典型的反向藥理學策略：先在細胞中表達這些孤兒受體，然后利用大腦提取物，通過高效液相色譜逐步分離其中的成分，并逐一測試哪一部分可以激活受體。這一過程需要在極其復雜的生物分子混合物中進行反復篩選。

最終，他們分離出兩種能夠激活特定受體的肽，并確認它們來源于同一個前體蛋白。更重要的是，這些肽同樣只在下丘腦表達。當這些分子被注射到動物腦內(nèi)時，可以顯著促進攝食行為。基于這一功能，他們將其命名為orexin，源自希臘語“orexis”，意為“食欲”。

這項研究同樣在1998年初發(fā)表，刊物是Cell。

事實上，以上兩個研究團隊發(fā)現(xiàn)的是同一個分子。一個從基因表達出發(fā)，一個從受體功能出發(fā)，在完全不同的技術路徑上，幾乎同時抵達同一個終點。這兩項研究在一個月內(nèi)相繼發(fā)表，卻賦予同一分子兩個名稱——orexin與hypocretin。這一命名上的“雙軌并存”，在現(xiàn)代生物醫(yī)學史上并不常見。

真正改變研究方向的，并不是發(fā)現(xiàn)本身，而是隨之而來的功能研究。

柳澤團隊構建了orexin基因敲除小鼠，原本是為了驗證其在攝食中的作用。他們使用紅外攝像系統(tǒng)持續(xù)記錄動物的行為模式。結果卻令人意外：小鼠的進食量僅輕微下降，體重變化有限。

在這些長時間的錄像中，一個意想不到的現(xiàn)象逐漸顯現(xiàn)：這些小鼠會在活動過程中突然停止運動，短暫保持僵直狀態(tài)，然后恢復正常。這一行為很快被識別為類似“猝倒”的發(fā)作，是發(fā)作性睡病的標志性癥狀之一。

就在這一發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的同一時間窗口，Mignot團隊的遺傳學研究歷經(jīng)十年，終于完成了關鍵突破。他們采用位置克隆技術，在犬類模型中鎖定了致病基因——編碼食欲素2型受體的Hcrtr2基因。在患病犬中，該基因發(fā)生功能性突變，導致受體失活；而在正常犬中，這一受體參與維持穩(wěn)定的覺醒狀態(tài)。1999年，這一成果發(fā)表于Cell，首次將一個具體的神經(jīng)肽信號系統(tǒng)與發(fā)作性睡病直接聯(lián)系起來。

至此，三條原本彼此獨立的研究路徑完成了科學史上奇妙的、優(yōu)雅的匯合。

它們共同指向一個此前未被認識的生理事實：清醒并非被動狀態(tài)，而是依賴于下丘腦中一小群神經(jīng)元持續(xù)維持的主動過程。當這一系統(tǒng)受損時，清醒將變得不穩(wěn)定，睡眠會以突發(fā)的形式侵入現(xiàn)實——這正是發(fā)作性睡病的核心機制。

一場免疫誤傷：人類發(fā)作性睡病的真正病因

然而，在人類中，事情并沒有像犬類模型那樣簡單。

動物研究清晰地指向了食欲素受體基因是發(fā)作性睡病的“罪魁禍首”，但早期對人類患者的基因篩查結果令人困惑——絕大多數(shù)患者既沒有家族史，同卵雙胞胎之間也常常出現(xiàn)“一人患病、一人正常”的不一致。此外，對患者食欲素前體及受體基因的系統(tǒng)篩查，也未發(fā)現(xiàn)普遍存在的致病突變。

那么人類患病的病因究竟來自哪里？兩項對患者腦組織的直接觀察提供了重要線索。

Mignot團隊證實，在人類發(fā)作性睡病患者的腦脊液中，食欲素-1（hypocretin-1）水平極低甚至檢測不到。這不是受體的問題，而是信號分子本身缺失了。

另一項證據(jù)來自加州大學洛杉磯分校的Jerome Siegel團隊。2000年，他們通過對多位發(fā)作性睡病患者下丘腦組織的分析，發(fā)現(xiàn)其中產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元數(shù)量減少了85%至95%，而與之緊鄰、混雜分布的黑色素濃縮激素（MCH）神經(jīng)元數(shù)量卻完全正常。這表明神經(jīng)元損失高度特異——只有產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元被“選擇性消滅”了。

進一步的問題隨之而來：是什么“殺死了”這些神經(jīng)元？

線索之一首先來自遺傳學。人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）研究顯示，超過90%的發(fā)作性睡病患者攜帶同一個特異的人類白細胞抗原等位基因，而這一基因在一般人群中的攜帶率僅為10%-25%。這種程度的遺傳富集在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中極為罕見，強烈提示該病有免疫系統(tǒng)的參與。

更直接的證據(jù)來自2018年瑞士的Federica Sallusto團隊的一項發(fā)現(xiàn)。他們在Nature報道，利用高靈敏度的T細胞克隆篩查技術，在受測的全部19位發(fā)作性睡病患者血液中均檢測到了針對食欲素自身抗原的CD4? T細胞，并在部分患者的血液與腦脊液中同時檢出了食欲素特異性CD8? T細胞。這些自身反應性克隆型在同一患者的縱向隨訪中反復出現(xiàn)，而在健康對照中始終未被發(fā)現(xiàn)。這為發(fā)作性睡病的自身免疫病因?qū)W提供了細胞學證據(jù)。

目前，研究者認為，免疫系統(tǒng)在某種觸發(fā)下（可能與某些細菌或流感病毒感染等因素相關），將產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元誤認為“敵人”，發(fā)動精準打擊，最終導致這些神經(jīng)元的大量喪失。

圖3：食欲素（Orexin）系統(tǒng)定位與機制示意圖。A. 解剖與病理：食欲素神經(jīng)元位于下丘腦；1型發(fā)作性睡病（NT1）患者該神經(jīng)元顯著缺失。B. 分子機制：食欲素通過結合OX1R（調(diào)控獎賞）與OX2R（調(diào)控覺醒）兩類受體發(fā)揮作用。 | 圖源：參考文獻[9]

一類新藥誕生：從罕見病走向億萬人的睡眠救星

食欲素這一發(fā)現(xiàn)的意義，遠不止于解釋一種罕見疾病，更在于它帶來了睡眠科學的范式轉(zhuǎn)移。

傳統(tǒng)觀點認為睡眠是“被動關機”——當大腦得不到足夠刺激，或身體疲憊時，我們就進入睡眠狀態(tài)。清醒是大腦的默認狀態(tài)，睡眠是缺乏喚醒的結果。而新認知則表明，維持清醒需要主動的神經(jīng)調(diào)控。

食欲素神經(jīng)元（全腦僅約5萬-8萬個，集中在下丘腦外側(cè)區(qū)和穹窿周圍區(qū)）向全腦廣泛投射，持續(xù)釋放信號以維持覺醒狀態(tài)。它們就像大腦的清醒開關——當這個開關失靈，大腦就會不受控制地滑入睡眠。

更重要的是，食欲素系統(tǒng)整合了多種生理信號：晝夜節(jié)律、睡眠穩(wěn)態(tài)、情緒狀態(tài)以及能量代謝等，這就部分解釋了為什么興奮的情緒會觸發(fā)猝倒，為什么饑餓時難以入睡，為什么晝夜節(jié)律紊亂會導致睡眠障礙。

圖4：食欲素穩(wěn)定睡眠-覺醒“蹺蹺板”的機制示意圖。（a）清醒狀態(tài)（開關開啟）：覺醒核團（黃/綠）活躍并抑制睡眠中樞（藍色）。食欲素作為“穩(wěn)定器”，確保清醒信號持續(xù)且穩(wěn)定，防止意外“斷電”。（b）睡眠狀態(tài)（開關關閉）：睡眠中樞（藍色）反過來抑制覺醒核團。此時食欲素活躍度降低，確保睡眠不被干擾。（c）失眠與DORA治療：由于食欲素水平異常升高，導致清醒開關無法關閉；DORA藥物通過阻斷食欲素受體，削弱多余的覺醒信號，幫助大腦順利切換至睡眠模式。 | 圖源：參考文獻[10]

更為重要的是，食欲素及其受體的發(fā)現(xiàn)開啟了以其為靶標的藥物開發(fā)時代。

一方面，可以通過外源性分子直接激活食欲素受體，來補償缺失的信號——這是食欲素激動劑的思路，也是人類發(fā)作性睡病最直覺的治療策略。

另一方面，對于睡眠正常的人，食欲素系統(tǒng)在白天持續(xù)工作以維持清醒；如果用小分子在夜晚阻斷它，就相當于主動撤除這一驅(qū)動，讓大腦順勢進入睡眠——這是雙重食欲素受體拮抗劑（Dual Orexin Receptor Antagonist，DORAs）用于治療失眠的邏輯。

第一個方向只針對發(fā)作性睡病，而第二個方向則面向更為廣泛的失眠癥等睡眠障礙群體。

近幾年，圍繞食欲素受體開發(fā)的三款DORA安眠藥已在美國獲FDA批準上市，其中兩款于2025年在中國獲批上市。

DORA安眠藥物是半個世紀以來安眠藥領域的真正突破。它通過阻斷食欲素受體，減少覺醒信號輸入，促進睡眠的發(fā)生與維持。

在食欲素系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)之前，幾乎所有傳統(tǒng)安眠藥都通過增強GABA的抑制作用來促進睡眠。GABA是大腦中最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但基于GABA機制的安眠藥其成癮性、依賴性、濫用問題始終未能解決。比較來看，DORA安眠藥更接近生理性睡眠調(diào)控機制，副作用譜也有所不同。

在臨床療效方面，食欲素受體拮抗劑的療效體現(xiàn)在更快入睡、更穩(wěn)定的整夜睡眠，以及改善白天功能。這類藥物可將入睡潛伏期縮短約10–40分鐘，將夜間覺醒時間減少約20分鐘以上，并增加總睡眠時間20–60分鐘不等。

至此，一個源于罕見病的醫(yī)學觀察，歷經(jīng)百余年的基礎研究，駛?cè)肓烁鼜V泛、更普適的臨床應用。

值得一提的是，食欲素激動劑的開發(fā)也在持續(xù)推進。2025年1月,《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項臨床試驗顯示，一種食欲素受體激動劑在1型發(fā)作性睡病患者中顯著改善了患者的清醒度、嗜睡程度和猝倒癥狀。

一個圓滿結局：實驗犬成為家庭寵物

2022年9月，Mignot與柳澤正史因揭示發(fā)作性睡病的根本病因而共同獲得2023年“科學突破獎”。

當初在斯坦福大學建立的犬群模型，因研究重心的轉(zhuǎn)移而不再繼續(xù)繁育，并在數(shù)年間自然退出科研舞臺。部分犬只被研究人員或社會家庭收養(yǎng)，回歸日常生活。

Mignot領養(yǎng)了一只名叫Watson的患有發(fā)作性睡病的吉娃娃犬只。這只小狗經(jīng)常陪同他參加學術會議和患者見面會，用最直觀的方式幫助年輕患者和家屬理解疾病，緩解恐懼和孤獨感。在2025年4月的“科學突破獎”頒獎典禮上，Watson也登上了舞臺，成為科學史上罕見的“獲獎助手”。

圖5：Mignot與柳澤正史在2025年4月舉辦的“科學突破獎”頒獎典禮現(xiàn)場。| 圖源：Breakthrough Prize社媒

2025年的最新調(diào)查報告顯示，我國18歲及以上居民睡眠困擾率為48.5%，睡眠障礙人群超過3億，其中1.5億人需要專業(yè)干預。符合臨床診斷的慢性失眠障礙患病率為9%–16%，每周出現(xiàn)3次及以上失眠癥狀的患病率為16%–21%，且失眠問題呈年輕化趨勢。

目前，中國睡眠研究會發(fā)布的《失眠障礙診斷和治療指南（2025年）》已將食欲素拮抗劑藥物列為失眠癥藥物治療的一線藥物，標志著中國睡眠醫(yī)學正式進入了“后GABA時代”。

（本文根據(jù)公開發(fā)表的中英文學術文獻撰寫，內(nèi)容僅供科普學習，不構成醫(yī)療或投資建議。失眠患者請咨詢專業(yè)醫(yī)生）

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