代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）是全球最常見(jiàn)的慢性肝病之一，從單純的脂肪堆積可能逐步發(fā)展為肝炎、肝纖維化甚至肝硬化。遺傳因素在發(fā)病中扮演重要角色，全基因組關(guān)聯(lián)研究已找到近百個(gè)與MASLD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的DNA區(qū)域。然而，這些風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域絕大多數(shù)位于不編碼蛋白質(zhì)的DNA片段中，科學(xué)家一直不清楚它們究竟通過(guò)什么方式影響疾病。

2026年6月2日，廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室胡文祥研究員與美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Mitchell A. Lazar教授、肖陽(yáng)博士團(tuán)隊(duì)合作，在《自然·遺傳學(xué)》上發(fā)表了題為《整合性分析闡明代謝肝病風(fēng)險(xiǎn)等位基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能》的研究論文。該研究通過(guò)一套精妙的實(shí)驗(yàn)組合拳，成功揭開(kāi)了這些非編碼風(fēng)險(xiǎn)變異的黑匣子，繪制出它們?cè)诟闻K不同細(xì)胞中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為理解MASLD的發(fā)病機(jī)制和開(kāi)發(fā)新療法提供了關(guān)鍵線索。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)健康人和MASLD患者的肝臟樣本進(jìn)行了單細(xì)胞核染色質(zhì)可及性測(cè)序。這項(xiàng)技術(shù)可以檢測(cè)每個(gè)肝細(xì)胞核內(nèi)哪些DNA區(qū)域處于開(kāi)放狀態(tài)、具備調(diào)控基因活性的能力。他們發(fā)現(xiàn)，MASLD相關(guān)的遺傳變異并非隨機(jī)分布，而是集中出現(xiàn)在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的活性調(diào)控區(qū)域內(nèi)。值得注意的是，在肝星狀細(xì)胞從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化狀態(tài)的過(guò)程中，這些風(fēng)險(xiǎn)變異的相關(guān)信號(hào)越來(lái)越強(qiáng)，說(shuō)明它們可能在疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

為了確定哪些變異真正具有功能，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)包含五千多個(gè)非編碼變異的文庫(kù)，利用大規(guī)模并行報(bào)告基因測(cè)定技術(shù)在肝細(xì)胞和星狀細(xì)胞中逐個(gè)測(cè)試這些變異對(duì)基因表達(dá)的影響。結(jié)果篩選出數(shù)百個(gè)能夠改變基因活性的差異活性變異。這些變異的效應(yīng)具有高度特異性：有的只在肝細(xì)胞中起作用，有的只在星狀細(xì)胞中起作用；它們的活性還會(huì)受到環(huán)境因素如脂肪酸或促纖維化信號(hào)分子的顯著影響。例如，一個(gè)位于HSD17B13基因附近的變異僅在肝細(xì)胞中改變脂質(zhì)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，而另一個(gè)位于CASP8基因附近的變異則只在星狀細(xì)胞中發(fā)揮作用，可能影響細(xì)胞凋亡和纖維化過(guò)程。

研究進(jìn)一步揭示，這些變異直接作用于肝臟脂質(zhì)代謝的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。一個(gè)重要的調(diào)控軸包括激活脂蛋白脂酶的APOA5和抑制該酶的ANGPTL3。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)位于ANGPTL3基因附近的變異，通過(guò)改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合來(lái)影響該基因的表達(dá)水平。在肝細(xì)胞中刪除這兩個(gè)變異所在的DNA片段，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂滴大量堆積。另一個(gè)位于APOA5基因附近的變異也表現(xiàn)出類(lèi)似效應(yīng)。此外，一個(gè)與膽固醇相關(guān)的變異被證實(shí)位于LPL基因的調(diào)控區(qū)域，在星狀細(xì)胞中刪除它會(huì)顯著增強(qiáng)LPL的表達(dá)，并激活多個(gè)纖維化相關(guān)基因，直接推動(dòng)星狀細(xì)胞向促纖維化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。還有一個(gè)之前與2型糖尿病相關(guān)的變異，通過(guò)影響RUNX轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，同時(shí)下調(diào)SLC22A3基因并上調(diào)LPA基因的表達(dá)，其刪除同樣加劇了肝細(xì)胞的脂肪變性。

最后，團(tuán)隊(duì)利用這些經(jīng)過(guò)功能驗(yàn)證的變異構(gòu)建了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在超過(guò)二十萬(wàn)人的大型隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，該評(píng)分對(duì)MASLD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力明顯優(yōu)于隨機(jī)選取的對(duì)照變異，效果可與已知的幾個(gè)經(jīng)典蛋白質(zhì)編碼變異相媲美。

READING

BioPeers