上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
鐵死亡（Ferroptosis），是一種以鐵過載和脂質過氧化為特征的程序性細胞死亡，與多種疾病（癌癥、缺血再灌注損傷等）密切相關。長期以來，科學界對鐵死亡的防御主要集中在GPX4、FSP1等抗氧化蛋白通路，但對人體內天然調控鐵死亡的內源性代謝物知之甚少。
2026年6月3日，中山大學李雋、宋立兵，聯合德克薩斯大學西南醫學中心唐道林（Daolin Tang）等，在國際頂級期刊"Nature"上發表了一篇題為" Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis "的研究論文。
研究顯示，精胺是人體天然內源性鐵螯合劑，能直接抑制鐵死亡，并闡明了ALDH18A1介導的谷氨酰胺依賴精胺合成通路，幫助癌細胞逃避鐵死亡，抑制ALDH18A1可誘導鐵死亡，顯著抑制肝癌發生發展，補充精胺可緩解多種組織的缺血再灌注損傷，效果與抑制鐵死亡相關。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊首先發現，在腐胺、亞精胺、精胺三類天然多胺中，只有精胺能夠直接結合并螯合亞鐵離子，從而減少細胞內可利用的鐵離子，阻斷脂質過氧化反應，抑制鐵死亡的發生。
通過人類臨床樣本和兩種經典肝癌小鼠模型發現，肝癌組織ALDH18A1蛋白顯著高表達，其表達量與精胺含量正相關，且高ALDH18A1與肝癌患者預后更差、復發風險升高相關。
進一步分析發現，ALDH18A1是精胺合成通路中的關鍵酶，其通過一條非經典的谷氨酰胺依賴的精胺合成通路，通過限制鐵的可利用性和脂質過氧化來抑制鐵死亡，從而幫助肝癌細胞逃避鐵死亡，促進腫瘤生長。
功能實驗證實，基因敲除或抑制ALDH18A1，可顯著降低精胺水平、升高游離鐵離子、促進脂質過氧化，進而誘導鐵死亡，并抑制小鼠肝癌的發生發展。反之，過表達ALDH18A1，則增強精胺合成，促進癌細胞逃避鐵死亡。
圖源：論文截圖
此外，在肝、腸、腎等多種缺血再灌注損傷模型中，補充精胺可顯著降低組織游離鐵和脂質過氧化水平，顯著減輕組織損傷，改善器官功能，展現出跨器官的廣譜抗鐵死亡保護效應。
機制上，精胺通過螯合亞鐵離子，而非直接影響GPX4等經典通路，來抑制鐵死亡，ALDH18A1通過谷氨酰胺代謝驅動精胺合成，是肝癌細胞逃避鐵死亡的重要代謝適應機制。
綜上，這項研究揭示了精胺作為內源性鐵代謝調節者的角色，拓展了人們對鐵死亡防御機制的理解，也為開發靶向ALDH18A1-精胺軸的抗癌和器官保護藥物提供了理論依據。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10597-2
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