以免疫檢查點阻斷（ICB）為代表的免疫療法雖已在多種癌癥中取得突破性臨床療效，但原發性與獲得性耐藥仍是阻礙患者獲益的核心瓶頸。當前，重塑免疫抑制性腫瘤微環境（TME）的關鍵策略主要依賴于誘導免疫原性細胞死亡（ICD），然而這種方式在激活免疫的同時，也可能通過被動釋放TGF-β和IL-10等因子誘發免疫耐受。因此，尋找新型的內源性免疫調控靶點，已成為腫瘤免疫治療領域亟待解決的重要科學問題。

協調性細胞死亡（coordinated cell death, CCD）是一種進化上保守的非細胞自主性死亡方式，與經典凋亡不同，CCD通過誘導周圍細胞清除應激或受損細胞，并在此過程中激活局部免疫微環境。研究團隊前期在果蠅模型中利用全基因組RNAi篩選發現，ADGRL1的同源基因Cirl敲低可通過非細胞自主性的類CCD機制誘導腸道干細胞清除，提示ADGRL1可能在免疫監視中扮演關鍵角色。

近日，復旦大學生命科學學院侯憲玉教授團隊在Cell Reports雜志在線發表題為Ablation of the adhesion G protein-coupled receptor ADGRL1 activates anti-tumor immune response via cDC1-T cell hub formation的研究論文。該研究系統闡明了ADGRL1缺失通過GSK3β-TBK1-STAT1信號軸驅動腫瘤細胞分泌Decorin，進而促進cDC1-CD8+ T細胞“免疫中心”形成、重塑腫瘤微環境的完整分子機制。同時，研究還發現ADGRL1缺失與PD-1阻斷療法具有顯著協同效應，并通過虛擬篩選結合DARTS技術成功鑒定出靶向ADGRL1的先導小分子化合物。

粘附型GPCR（aGPCR）家族成員ADGRL1（又稱CIRL/Latrophilin 1）以往主要被視為神經系統突觸發育的關鍵調控分子。研究團隊的前期果蠅RNAi篩選發現，ADGRL1的同源基因Cirl敲低可通過非細胞自主性的類協調性細胞死亡（CCD）誘導腸道干細胞清除。CCD通過間接激活免疫系統清除應激細胞，規避了傳統細胞凋亡的局限。然而，ADGRL1是否能在哺乳動物腫瘤中發揮類似的免疫調控功能、其潛在的分子機制以及是否具備靶向治療價值，此前尚完全未知。

研究團隊首先在CT26結腸癌和B16-F10黑色素瘤小鼠模型中證實，Adgrl1敲低可顯著抑制腫瘤生長，而該抑瘤效應在免疫缺陷裸鼠中完全消失，表明其抑瘤作用嚴格依賴于適應性免疫應答。單細胞轉錄組測序分析進一步揭示，Adgrl1敲低后腫瘤內T細胞浸潤顯著增加，且CD8+ T細胞與cDC1在腫瘤邊緣基質區形成空間上組織化的相互作用樞紐。通過Batf3 ?/?小鼠和CD11c-DTR細胞清除模型，研究團隊證實cDC1是該免疫應答不可或缺的核心細胞類型。

在此基礎上，研究團隊深入探索了ADGRL1缺失激活cDC1-CD8+ T細胞免疫軸的分子機制。他們發現，ADGRL1的胞內尾巴（第1090–1351位氨基酸）直接與GSK3β結合，構成性地抑制Wnt/β-catenin通路并限制STAT1介導的炎癥反應。ADGRL1缺失后，GSK3β被釋放，進而通過TBK1-STAT1信號軸促進I型干擾素應答及趨化因子分泌，驅動腫瘤細胞分泌Decorin（Dcn）。分泌的Decorin通過非經典RAGE-JNK-NLRP3信號通路激活樹突狀細胞，從而完成從ADGRL1缺失到cDC1活化的完整信號傳遞。

研究團隊進一步驗證了該機制的轉化潛力。他們發現ADGRL1缺失可同時上調腫瘤細胞MHC-I和PD-L1的表達，聯合使用抗PD-1抗體與Adgrl1敲低可顯著增強腫瘤抑制效果。臨床數據分析表明，在肺癌患者中對pembrolizumab響應的腫瘤細胞ADGRL1表達顯著低于非響應者，黑色素瘤患者中低ADGRL1表達者也顯示出更長的免疫治療生存獲益。最后，通過基于結構的虛擬篩選結合DARTS技術，研究團隊成功篩選出能穩定結合ADGRL1的先導小分子化合物（compound 2），該化合物在體外可模擬Adgrl1基因敲低的免疫激活效應，顯著抑制Adgrl1陽性腫瘤生長。

該研究系統揭示了aGPCR家族成員ADGRL1在腫瘤免疫調控，特別是協調性細胞死亡CCD中的核心作用，拓展了aGPCRs“非G蛋白依賴”功能范式的認知。研究還發現，從果蠅腸道干細胞的質量控制到哺乳動物腫瘤免疫監視，ADGRL1的功能邏輯存在進化保守性。靶向ADGRL1既可單藥使用，也可與PD-1療法聯合應用，為克服免疫檢查點抑制劑耐藥性、拓展免疫治療獲益人群提供了全新策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117409

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。