上海
人類基因組不斷遭受各種內外源物質的攻擊，并產生多種DNA損傷，其中DNA雙鏈斷裂（DSB）對細胞而言最為致命。細胞通過進化出DNA損傷應答（DDR）及修復通路來應對這些DNA損傷。 PARP1是DNA損傷應答早期最先激活的關鍵因子之一, 通過識別DNA損傷并催化蛋白質多聚核糖基化修飾（Parylation），PARP1促進染色質重塑和修復因子募集。基于PARP1的重要功能，其活性需要受到嚴格調控。PARP1的過度激活會引發細胞死亡（parthanatos）的嚴重后果。多種因子被證實在正常條件下抑制PARP1活性，并在特定的細胞應激時，如神經元去極化，熱激等，解除對PARP1的抑制。但是，在DSB，這一最嚴重的DNA損傷，發生前后，PARP1活性如何實現從抑制狀態到激活狀態的轉變還存在很多未知。
2026年6月1日，深圳大學醫學部卡爾森國際腫瘤中心、基礎醫學院朱衛國教授/田媛副教授團隊在MolecularCell在線發表了題為Deacetylated PCBP1 licenses PARP1 activity for DNA damage repair的研究論文。該研究揭示了PCBP1作為內源抑制因子，調控PARP1活性的關鍵作用，發現去乙酰化的PCBP1通過解除與PARP1損傷識別結構域的互作，促進PARP1的活化，從而促進DNA雙鏈斷裂的修復。
PCBP1作為一種RNA結合蛋白和鐵離子伴侶蛋白，參與細胞內的RNA轉錄，加工，翻譯和鐵穩態的調控，但其在基因組穩態維持中的作用，在很大程度上還是未知的。該團隊首次發現，PCBP1參與調控了DSB的修復過程。研究顯示PCBP1通過與PARP1的DNA結合結構域的直接結合，抑制PARP1在正常生理條件下的激活。而在DSB發生后，去乙酰化酶SIRT7通過對PCBP1 第314，351位賴氨酸進行去乙酰化，破壞了PCBP1與PARP1的互作，導致PCBP1從損傷位點的驅離和PARP1的激活。更為重要的是，相關分子及細胞學結論，在轉基因動物模型和臨床樣本中得到了進一步的證實。
該研究揭示了PCBP1在DSB修復，PARP1活性調控中的全新功能。由于目前獲批及開發中的PAPR抑制劑多為NAD+的競爭性抑制劑，此項研究為未來PAPR抑制劑的開發提供了一個新的可能方向，即干預PARP1與損傷DNA的結合。此外，在腫瘤臨床放射治療中，PCBP1的乙酰化修飾可作為一個潛在的治療靶點，并可用于預測患者對PAPR抑制劑的敏感性。
深圳大學朱衛國教授，田媛副教授為該論文的共同通訊作者，深圳大學博士后束雨新（已出站，入職皖南醫科大學）和張俊助理教授為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00314-X
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