很多人以為,阿爾茨海默病是“突然變糊涂”的。昨天還能認(rèn)人,今天就不認(rèn)識(shí)了;上個(gè)月還能自理,這個(gè)月就糊涂了。但實(shí)際上,這是一種深刻的誤解。大腦中的病理改變,往往在患者出現(xiàn)明顯認(rèn)知癥狀的幾十年前就已經(jīng)悄然開始。近期,一項(xiàng)發(fā)表于《Advanced Science》的重要研究,首次精準(zhǔn)描繪了阿爾茨海默病長(zhǎng)達(dá)20年的認(rèn)知衰退時(shí)間線,并揭示了一個(gè)對(duì)患者和家屬至關(guān)重要的真相:認(rèn)知能力的下降并非勻速,而是在某個(gè)階段會(huì)突然加速。抓住這個(gè)加速期,可能就是干預(yù)的關(guān)鍵。

這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)來源于阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃(ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù),共納入了1447名參與者,涵蓋了認(rèn)知正常、輕度認(rèn)知障礙(MCI)以及癡呆階段的人群。研究人員利用創(chuàng)新性的連續(xù)時(shí)間疾病進(jìn)展模型,結(jié)合淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白的PET影像數(shù)據(jù),對(duì)疾病的演變進(jìn)行了全景式測(cè)算。模型估算結(jié)果顯示,從患者首次出現(xiàn)淀粉樣蛋白PET檢測(cè)陽性,到最終發(fā)展為晚期癡呆,平均跨度約為20年。換句話說,一個(gè)人大腦中開始堆積“垃圾蛋白”的時(shí)候,距離他出現(xiàn)嚴(yán)重的癡呆癥狀,還有大約20年的時(shí)間。

那么,在這20年里,認(rèn)知能力是如何一步步惡化的?研究發(fā)現(xiàn),不同認(rèn)知功能的受損有著明確的先后順序。記憶力受損最早出現(xiàn),患者開始記不住最近發(fā)生的事情、說過的話。隨后依次是執(zhí)行功能的下降,比如無法制定計(jì)劃、完成多步驟任務(wù);再后來是語言能力的受損,表現(xiàn)為找詞困難、表達(dá)不暢。而視空間功能的受損,比如看不懂鐘表、找不到回家的路,則主要集中在癡呆階段才顯著表現(xiàn)出來。這個(gè)順序告訴我們,“記不住事”從來不是小事,它可能是大腦發(fā)出的第一個(gè)預(yù)警信號(hào)。

更值得關(guān)注的是,研究證實(shí)認(rèn)知衰退并非勻速進(jìn)行。衰退速度在輕度認(rèn)知障礙(MCI)階段以及向癡呆過渡的時(shí)期最為劇烈。這意味著,疾病不是“慢慢變差”然后平穩(wěn)下滑,而是到了某個(gè)拐點(diǎn)會(huì)突然加速。這個(gè)拐點(diǎn),恰恰就是MCI階段。從臨床角度看,這既是警示,也是機(jī)會(huì)——在衰退最劇烈的階段到來之前或之初進(jìn)行干預(yù),患者可能獲得最大的獲益。

然而,現(xiàn)實(shí)中的一個(gè)難題是:如何才能盡早發(fā)現(xiàn)這些微小的認(rèn)知變化?這項(xiàng)研究給出了一個(gè)清晰的答案:不同的認(rèn)知評(píng)估工具,有著不同的“敏感期”。如果把大腦的衰退比作一場(chǎng)漫長(zhǎng)的下坡路,PACC量表能在下坡開始后的3到5年內(nèi)就發(fā)出警報(bào),是最早出現(xiàn)異常的工具。而大家熟知的MMSE和MoCA,則要等到9到10年后,也就是患者已經(jīng)明顯處于輕度認(rèn)知障礙(MCI)階段時(shí),才能檢測(cè)出問題。這意味著,如果只依賴常規(guī)的認(rèn)知篩查,很可能在疾病的前十年都看不出問題,但這不代表沒有問題,只是用錯(cuò)了尺子而已。

正是因?yàn)檫@個(gè)長(zhǎng)達(dá)十年的“隱匿期”,阿爾茨海默病的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療才顯得尤為迫切。而目前,臨床上已經(jīng)有了針對(duì)疾病病因的治療選擇。侖卡奈單抗是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體,它通過靜脈注射進(jìn)入患者體內(nèi),再進(jìn)入大腦,清除那些被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙的淀粉樣蛋白斑塊。2024年1月9日,該藥在中國(guó)獲批上市,用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆——恰好對(duì)應(yīng)了研究中衰退最劇烈的早期階段。

侖卡奈單抗的療效得到了III期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。在約1800名早期患者中,經(jīng)過18個(gè)月的治療,該藥可將認(rèn)知能力的下降減緩27%。這意味著,患者的病情進(jìn)展速度被實(shí)實(shí)在在地拖慢了。需要特別提醒的是,侖卡奈單抗僅適用于早期阿爾茨海默病(輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段),使用前必須經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)大腦中存在β淀粉樣蛋白病理。所有治療決策都應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下,基于可驗(yàn)證的臨床證據(jù)做出。

阿爾茨海默病的20年演變軌跡告訴我們,這種疾病從來不是“突然發(fā)生”的,而是“悄然累積”的。認(rèn)知衰退在MCI階段的加速,既是疾病的轉(zhuǎn)折點(diǎn),也是干預(yù)的窗口期。對(duì)于有家族史或自身擔(dān)憂的人群,不應(yīng)僅僅滿足于常規(guī)認(rèn)知篩查的“正常”結(jié)果,而應(yīng)在必要時(shí)尋求更專業(yè)的評(píng)估,包括淀粉樣蛋白PET或腦脊液檢測(cè)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)——在長(zhǎng)達(dá)20年的時(shí)間線里,機(jī)會(huì)并非不存在,只是需要被看見。