上海
冠狀病毒在侵入并感染宿主細(xì)胞后，會(huì)通過一系列復(fù)雜的機(jī)制重塑宿主細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)形成病毒雙膜囊泡（DMVs），這些囊泡被視為病毒進(jìn)行復(fù)制和組裝的關(guān)鍵場(chǎng)所，即所謂的“核心工廠”。過去的研究主要集中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在DMV形成過程中所扮演的角色，然而對(duì)于其他細(xì)胞器在病毒復(fù)制中的具體功能及其調(diào)控機(jī)制，目前尚缺乏清晰的認(rèn)識(shí)和深入的探討。
近日，廣州實(shí)驗(yàn)室徐濤/李總紅、丁彬彬團(tuán)隊(duì)在The EMBO Journal發(fā)表題為Disruption of ER-mitochondria contact sites by coronavirus replication organelles sustains viral replication via NSP3 stabilization的研究論文，重點(diǎn)關(guān)注宿主細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞器相互作用以及對(duì)冠狀病毒復(fù)制的關(guān)聯(lián)。研究表明DMVs的形成直接導(dǎo)致線粒體損傷，并進(jìn)一步解析DMV核心非結(jié)構(gòu)蛋白NSP3的胞內(nèi)降解機(jī)制，為該位點(diǎn)的干預(yù)提供分子基礎(chǔ)。
研究首次揭示闡明了一條全新的正反饋調(diào)控通路：病毒感染驅(qū)動(dòng)DMV形成過程會(huì)直接破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間至關(guān)重要的物理連接結(jié)構(gòu)——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸位點(diǎn)（ERMCSs），從而導(dǎo)致線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著損傷并引發(fā)其功能異常。功能受損的線粒體隨后會(huì)將其基質(zhì)中的關(guān)鍵酶ECHS1釋放至細(xì)胞質(zhì)，釋放出的ECHS1通過阻斷宿主細(xì)胞內(nèi)E3泛素連接酶RBBP6對(duì)NSP3的泛素化降解過程，有效穩(wěn)定NSP3蛋白的細(xì)胞內(nèi)水平，促進(jìn)更多DMV的生成，最終形成一套完整的自我強(qiáng)化循環(huán)。這一循環(huán)機(jī)制有力地保障了冠狀病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)高效復(fù)制，同時(shí)這一機(jī)制在MHV等其他冠狀病毒種得到同步驗(yàn) 證。
該研究未局限于單一細(xì)胞器的傳統(tǒng)模式，從細(xì)胞器之間相互作用的全新視角揭示了病毒復(fù)制的核心機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，不僅可以通過強(qiáng)化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的物理連接來干預(yù)病毒生命周期，還能通過靶向并阻斷宿主蛋白ECHS1與病毒蛋白NSP3之間的特異性相互作用，這兩種策略均能有效抑制病毒賴以生存的復(fù)制循環(huán)。這一重要發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對(duì)包括SARS-CoV-2在內(nèi)的多種冠狀病毒感染，提供了全新的抗病毒治療策略。
廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室徐濤課題組博士研究生鄭欣悅、副研究員胡立橋和助理研究員龍徐兵為本文第一作者。
原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00816-x
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