專家簡歷

陳香美 院士

• 中國工程院院士

• 腎臟疾病全國重點實驗室主任

• 國家腎病學專業醫療質量控制中心主任

• 中國中西醫結合學會會長

• 中國醫師協會腎臟內科醫師分會會長

• 中華醫學會常務理事

陳香美院士寄語

全球約8.5億慢性腎臟病（CKD）患者中1，非糖尿病相關慢性腎臟病（nd-CKD）占所有CKD的50%–70%2,3，預計到 2050 年，CKD將成為全球第五大根本死因1。我國CKD疾病負擔同樣不容小覷，全球疾病負擔（GBD）研究顯示，2023年我國CKD患病人數高達1.56億4。CKD患者長期面臨腎衰竭與心血管并發癥威脅，不僅增加患者早死風險，還帶來巨大的社會經濟負擔5。在此背景下，最大限度地減少腎臟疾病負擔至關重要。鹽皮質激素受體（MR）的過度活化是導致腎臟病進展和心血管受損的關鍵驅動因素6,7。新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（nsMRA）非奈利酮可通過阻斷MR的過度激活，減少炎癥與纖維化，實現心腎保護8。此前已有多項研究證實非奈利酮可顯著降低糖尿病相關CKD患者蛋白尿水平，改善患者心腎結局9-11，但該藥在 nd-CKD人群中的療效與安全性仍有待進一步探索，FIND-CKD 研究將填補這一關鍵證據空白。

作為FIND-CKD研究的中國首席研究者，我很高興看到第63屆歐洲腎臟協會（ERA）年會上公布了FIND-CKD研究及其腎小球疾病亞組研究、INFINITY研究等多項新數據結果12-14。這些研究同步發表于NEJM、JAMA和The Lancet等醫學期刊15-17。

FIND-CKD研究是一項在1584例nd-CKD患者中進行的Ⅲ期臨床研究，結果證實非奈利酮可顯著延緩nd-CKD患者的腎功能下降，顯著降低心腎復合結局風險，同時顯著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）12，腎小球疾病亞組與總體nd-CKD人群獲益一致13。INFINITY研究則提示非奈利酮可顯著降低廣泛CKD人群（包括糖尿病腎病與nd-CKD）的CKD進展及腎衰竭風險，心腎獲益明確且耐受性良好14。這三項數據結果的發布，為非奈利酮在廣泛CKD患者中的應用提供了堅實的循證醫學支持，也強化了其在CKD全程管理中的治療地位。期待未來非奈利酮能惠及更廣泛的CKD人群，為患者帶來心腎長期獲益。

設計嚴謹

FIND-CKD研究是一項在1584例nd-CKD患者中進行的Ⅲ期臨床研究

研究方法

FIND-CKD 是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，旨在評估非奈利酮在nd-CKD患者中的療效。共1584例患者按1：1隨機分配接受非奈利酮或安慰劑治療，主要終點為基線至第32個月，通過總估算腎小球濾過率（eGFR）斜率衡量的平均eGFR年變化率（圖1）。次要及探索性終點包括心腎復合結局（腎衰竭，或 eGFR 自基線持續下降 ≥57%，或心力衰竭住院，或心血管死亡）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）自基線的變化等。安全性結局包括治療中出現的不良事件、治療中出現的嚴重不良事件以及高鉀血癥不良事件的發生情況12。

圖1. FIND-CKD研究設計

FIND-CKD研究基線特征：

非奈利酮組（793人）與安慰劑組（791人）在性別、年齡、身體質量指數（BMI）、地區、病史、UACR、基線血鉀水平等方面均無顯著差異。亞裔患者占整體人群的50%以上（非奈利酮組56.4%，安慰劑組53.2%）。慢性腎小球疾病是nd-CKD患者最主要病因，占57%。非奈利酮組平均eGFR約46.8 mL/min/1.73m2，基線UACR中位數為827.5mg/g。

心腎雙護

FIND-CKD研究顯示非奈利酮可顯著延緩nd-CKD患者腎功能下降，改善患者心腎結局

FIND-CKD研究主要終點結果

與基線相比，至第32個月總eGFR斜率的LS均值變化為：非奈利酮組-3.3（95%CI:-3.6至-3.1）mL/min/1.73m2/年，安慰劑組為-4.0（95%CI:-4.3至-3.8）mL/min/1.73m2/年。非奈利酮組總 eGFR 年下降速率較安慰劑組顯著延緩 0.7 mL/min/1.73 m2/年（95% CI: 0.3–1.1; P=0.0003）；排除急性期效應后，慢性期 eGFR 斜率延緩1.2 mL/min/1.73 m2/年（95% CI: 0.9–1.6）。

圖2. FIND-CKD研究主要終點結果

FIND-CKD研究關鍵次要/探索性終點結果

1.心腎復合終點：相較于安慰劑，非奈利酮可顯著降低nd-CKD患者心腎復合風險達23%（HR 0.77，95%CI 0.60-0.99，p=0.04）;

2.UACR：此外，非奈利酮可早期、持續降低 UACR： 治療 1 個月時即觀察到降低，且該獲益隨時間延長而持續，6個月時相比安慰劑降幅達35.4%，且 UACR 較基線下降 ≥30% 的患者比例顯著高于安慰劑組（56.0% vs 24.4%；OR 3.99，95% CI 3.22–4.95），至第24個月時降幅達37%。

圖3. FIND-CKD研究次要/探索性終點結果

FIND-CKD研究安全性結果

非奈利酮在nd-CKD患者中總體耐受性良好，總體安全性特征與安慰劑組一致。高鉀血癥相關性的住院(僅0.9%)和因高鉀導致的停藥(1.5%)極少發生，未發生因高鉀血癥導致的死亡事件。各治療組與藥物相關的急性腎損傷（AKI）發生率較低，且非奈利酮組（0.1%）與安慰劑組（0.1%）之間發生率相似。

圖4. FIND-CKD研究安全性結果

FIND-CKD腎小球疾病亞組研究

非奈利酮在腎小球疾病患者中同樣可顯著延緩eGFR下降，改善患者心腎結局

為進一步探索非奈利酮在腎小球疾病患者中的療效和安全性，研究者針對FIND-CKD研究進行預設分析，共納入903例腎小球疾病患者。主要終點為從基線至第32個月的總eGFR斜率，預設的探索性終點及安全性結局詳見圖515。

圖5. FIND-CKD腎小球疾病亞組分析納入人群及研究終點

與總體nd-CKD人群一致，非奈利酮在腎小球疾病亞組中同樣可顯著延緩eGFR下降、持續降低UACR水平達42%，改善患者心腎結局，且耐受性良好。

1）主要研究終點：非奈利酮組總 eGFR 年下降速率較安慰劑組延緩0.73 ml/min/1.73 m2/年，排除急性期效應后，慢性期 eGFR 斜率的延緩更為顯著，達1.22 ml/min/1.73 m2/年（圖6）。

圖6. FIND-CKD腎小球疾病亞組分析主要終點結果

2）腎臟復合終點：相較于安慰劑，非奈利酮可顯著降低腎小球疾病患者發生腎衰竭或eGFR下降≥40%的復合風險達26%（HR 0.74，95%CI 0.57-0.97）（圖7）。

圖7. FIND-CKD腎小球疾病亞組預設探索性終點結果

3）UACR： 相較于安慰劑，非奈利酮治療12個月可顯著降低腎小球疾病患者UACR達42%（95%CI -48至-35），且各病理亞組間獲益趨勢一致（交互 P 值=0.161）。

圖8. FIND-CKD腎小球疾病亞組預設探索性終點結果

4）安全性結局：非奈利酮在腎小球疾病患者中耐受性良好，其安全性特征與FIND-CKD總體人群一致。高鉀血癥導致永久停藥的比例僅1.8%，且無高鉀血癥相關死亡。

INFINITY研究

非奈利酮可降低廣泛CKD患者的心腎事件發生風險，且耐受性良好

INFINITY研究是一項對FIND-CKD、FIDELIO-DKD和 FIGARO-DKD 試驗的預先指定匯總數據分析，納入廣泛的疾病病因、血糖水平、eGFR和白蛋白尿水平的CKD患者，旨在評估非奈利酮對DKD及nd-CKD患者腎臟、心血管遠期結局的影響14。

無論DKD 和 nd-CKD 患者，非奈利酮均可降低腎臟復合終點、腎衰竭、心腎復合終點及心血管復合終點發生風險。

1）腎臟復合終點：與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低腎臟復合終點（eGFR 較基線持續下降 ≥57% 或腎衰竭）發生風險 24%（HR 0.76，95%CI:0.68-0.86, p<0.0001）；

2）腎衰竭：與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低腎衰竭（eGFR 持續 <15 mL/min/1.73 m2，或開始維持性透析或腎移植）風險 15%（HR 0.85，95%CI:0.74-0.99, p=0.030）。

3）心腎復合終點：與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低心腎復合終點風險 23%（HR 0.77，95%CI:0.70-0.85,p<0.0001）；

4）心血管復合終點：與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低心血管復合終點（心力衰竭住院或心血管死亡）風險 20%（HR 0.80，95%CI:0.70-0.91,p=0.0006）。

圖9. INFINITY研究患者主要療效終點

5）心血管死亡及全因死亡：除主要終點外，非奈利酮對各組分終點均顯著獲益（圖10）。尤其值得關注的是，心血管死亡風險顯著下降18%（HR 0.82，95% CI 0.67–0.999，P=0.0489），全因死亡風險顯著下降12%（HR 0.88，95% CI 0.79–0.98，P=0.0261），在單個組分上均達到顯著統計學差異；

圖10. INFINITY研究患者腎臟及CV相關終點

在安全性方面，非奈利酮在DKD 和 nd-CKD 患者人群中耐受性良好。特別關注的不良事件中非奈利酮組（1.7%）和安慰劑組（0.5%）因高鉀血癥導致停藥的發生率較低。各治療組的因AKI住院的發生率較低，且非奈利酮組（1.3%）與安慰劑組（1.3%）之間發生率相似。

圖11. INFINITY研究患者安全性結果

總結

FIND-CKD研究、其腎小球疾病亞組研究及INFINITY研究結果，夯實了非奈利酮在nd-CKD治療中的心腎雙重保護作用的循證證據，將為國內外臨床指南更新提供關鍵依據，推動nd-CKD診療邁向的新階段。

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撰寫：LJY

審校：Linda

排版：Atai

執行：Zelda

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