引言

三陰性乳腺癌（TNBC）具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)，在晚期一線(xiàn)治療中，約70%的患者因PD-L1低表達(dá)或存在免疫治療禁忌證、治療不耐受等，難以從免疫治療獲益1，長(zhǎng)期依賴(lài)化療，但其生存獲益有限，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為6-8個(gè)月2-3。近年來(lái)，靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在乳腺癌領(lǐng)域迅速發(fā)展，取得諸多突破。2025年ESMO大會(huì)上，德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）單藥一線(xiàn)治療不適用免疫晚期TNBC人群的Ⅲ期TROPION-Breast02（TB02）研究結(jié)果首次公布，數(shù)據(jù)顯示，Dato-DXd相比化療可實(shí)現(xiàn)PFS和OS的雙重主要終點(diǎn)陽(yáng)性結(jié)果，為臨床治療帶來(lái)了新的選擇，拓展了TNBC一線(xiàn)治療格局。近日，Dato-DXd先后被NCCN乳腺癌指南、ESMO轉(zhuǎn)移性乳腺癌指南納入，作為PD-L1 CPS＜10、BRCA野生型晚期TNBC患者的一線(xiàn)治療推薦方案（Ⅰ級(jí)推薦），并獲得FDA正式批準(zhǔn)上市。據(jù)此，醫(yī)脈通特邀遼寧省腫瘤醫(yī)院孫濤教授解讀TB02研究核心結(jié)果，剖析Dato-DXd結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，助力臨床精準(zhǔn)篩選適合TROP2 ADC單藥治療的目標(biāo)人群，指導(dǎo)臨床用藥。

破局TNBC一線(xiàn)治療困境，TB02實(shí)現(xiàn)PFS、OS雙主要終點(diǎn)顯著獲益

隨著抗腫瘤治療的發(fā)展，晚期TNBC一線(xiàn)治療已由化療主導(dǎo)轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)分層治療：PD-L1陽(yáng)性患者一線(xiàn)推薦免疫聯(lián)合化療，但臨床實(shí)踐中約有70%的患者，無(wú)法從免疫治療中獲益1；BRCA1/2突變者可考慮PARP抑制劑，但TNBC患者的BRCA1/2基因突變率約為12%4，PARP抑制劑的獲益無(wú)法廣泛覆蓋。因此，大部分晚期TNBC患者一線(xiàn)選擇仍然依賴(lài)于化療，但療效與安全性表現(xiàn)均不理想，亟需更加高效安全的治療方案。

TROP2 ADC的出現(xiàn)為這類(lèi)人群帶來(lái)了新的希望，TROP2是一種糖蛋白，在80%以上的TNBC中呈高表達(dá)，而在健康組織中表達(dá)相對(duì)較低5，這一特性使其成為ADC研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

Dato-DXd是一種新型TROP2 ADC，憑借Ⅲ期TB02研究在TNBC一線(xiàn)治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了重要突破。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，聚焦不適合免疫治療的晚期TNBC患者，包括PD-L1低表達(dá)（CPS＜10）患者，以及PD-L1高表達(dá)（CPS≥10）但早期接受PD-(L)1 抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者、存在不適合接受 PD-(L)1 抑制劑治療合并癥的患者，或PD-(L)1抑制劑臨床不可及的患者。旨在評(píng)估Dato-DXd對(duì)比研究者選擇化療一線(xiàn)治療的療效和安全性，設(shè)置了雙重主要終點(diǎn)，即盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）的PFS和OS。值得注意的是，TB02研究區(qū)別于既往的TNBC一線(xiàn)研究，該研究入組不限制早期治療的無(wú)病間隔期（DFI）時(shí)長(zhǎng)，研究納入約15%的DFI為0-6個(gè)月的快速進(jìn)展人群，并且納入了高比例的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（78%）及腦轉(zhuǎn)移（11%）患者，使得Dato-DXd的獲益能夠廣泛覆蓋一線(xiàn)TNBC人群，且入組特征貼近乳腺癌真實(shí)世界臨床實(shí)踐1。

結(jié)果顯示，TB02研究成功達(dá)到了預(yù)設(shè)的雙主要終點(diǎn)。Dato-DXd組的中位PFS達(dá)到10.8個(gè)月，相比化療組的5.6個(gè)月，絕對(duì)獲益達(dá)5.3個(gè)月，近乎翻倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%（HR=0.57，95%CI：0.44–0.73，P<0.0001）；中位OS達(dá)到23.7個(gè)月，相比化療組的18.7個(gè)月也顯著提升（HR=0.79，95%CI：0.64–0.98，P=0.029）1。

圖1. TB02研究中總?cè)巳旱腜FS（BICR）1

圖2. TB02研究中總?cè)巳旱腛S1

值得特別強(qiáng)調(diào)的是，TB02研究納入了近一半的亞洲患者，其臨床結(jié)果對(duì)于亞洲及中國(guó)乳腺癌臨床實(shí)踐而言具有重要的參考價(jià)值。數(shù)據(jù)顯示，Dato-DXd相比化療在亞洲人群中的抗腫瘤療效更為突出，中位PFS超過(guò)一年，達(dá)到13個(gè)月（化療組5.5個(gè)月），降低了53%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.47，95%CI：0.35–0.64）；中位OS達(dá)到26.8個(gè)月（化療組18.4個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66）1。腫瘤緩解方面，Dato-DXd也顯示出高于化療組的客觀緩解率（ORR：70.9% vs 33.6%，OR=4.81）6。該結(jié)果證實(shí)，Dato-DXd單藥一線(xiàn)治療不適合免疫治療的TNBC患者具有明確且突出的臨床價(jià)值，可作為改善一線(xiàn)生存的治療新選擇。

圖3. TB02研究中亞洲人群的PFS1

圖4. TB02研究中亞洲人群的OS1

安全性分析顯示，盡管Dato-DXd組的中位治療持續(xù)時(shí)間是化療組的兩倍以上（8.5個(gè)月 vs 4.1個(gè)月），但≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率與化療組相似（33% vs 29%），停藥率反而更低（4% vs 7%）6，顯示出良好的耐受性。

深度解碼：共探Dato-DXd的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

ADC藥物的抗腫瘤活性和安全性特征，由抗體、連接子、細(xì)胞毒性載荷以及藥物抗體比（DAR）共同決定。Dato-DXd在TB02研究中取得的出色療效與可控的安全性，離不開(kāi)其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

在抗體選擇層面，Dato-DXd采用人源化IgG1抗體MAAP-9001a，與TROP2的解離常數(shù)（KD）約為27 nM7。MAAP-9001a可兼顧療效和安全性，減少藥物與正常組織（如低水平表達(dá)TROP2的角膜、口腔黏膜等）的非特異性結(jié)合，從而擴(kuò)大治療窗口，在保持抗腫瘤活性的同時(shí)降低靶向非腫瘤組織的毒性7。

在載荷選擇方面，Dato-DXd搭載的DXd是一種高效的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.31μmol/L8。IC50是衡量藥物抗腫瘤能力的重要指標(biāo)，代表抑制體外50%細(xì)胞生長(zhǎng)所需的藥物濃度，IC50值更低的載荷具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力9。并且DXd在血漿中可被快速代謝，半衰期僅1.37h10，有助于降低血液學(xué)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

連接子是影響藥物穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。Dato-DXd采用GGFG四肽連接子，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被溶酶體蛋白酶特異性切割，精準(zhǔn)釋放載荷，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，血漿中游離載荷濃度低于1 ng/ml11，意味著極少發(fā)生非特異性提前釋放，保障藥物穩(wěn)定性。

DAR是影響ADC藥物療效和安全性的重要因素。需要注意的是，不同ADC與靶蛋白結(jié)合水平不一致，因此DAR數(shù)值并非越高越好，并且TROP2在正常組織中也有低/中表達(dá)，提高DAR理論上可增強(qiáng)抗腫瘤活性，但也可能增加正常組織的毒性負(fù)荷12。Dato-DXd的DAR約為4，既保證了抗腫瘤活性，也平衡了過(guò)高DAR帶來(lái)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)11，這一兼顧療效及安全性的獲益也已經(jīng)在TB02研究中得到證實(shí)。

此外，結(jié)構(gòu)與代謝特性也影響著藥物的給藥模式。Dato-DXd采用靜脈輸注給藥，每3周一次13，從用藥頻次角度為患者長(zhǎng)期治療提供了便利條件，有助于保障患者的治療依從性，實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期管理。

防微杜漸：把握安全性特征，落實(shí)個(gè)體化管理

Dato-DXd獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，不僅為其優(yōu)異的抗腫瘤活性奠定了基礎(chǔ)，也塑造出獨(dú)特的安全性特征。臨床醫(yī)生在應(yīng)用Dato-DXd時(shí)，除了關(guān)注療效數(shù)據(jù)，還需充分了解其安全性特點(diǎn)，并結(jié)合患者情況進(jìn)行個(gè)體化管理。

TB02研究的安全性分析顯示，Dato-DXd治療相關(guān)的血液學(xué)毒性發(fā)生率較低，例如≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率僅為3%，而化療組為13%；≥3級(jí)貧血發(fā)生率為2%，與化療組（3%）相當(dāng)1。在非血液學(xué)毒性中，口腔炎/口腔黏膜炎、眼部事件、間質(zhì)性肺病（ILD）是需要臨床醫(yī)生特別關(guān)注的不良反應(yīng)，Dato-DXd組的口腔炎和眼部不良反應(yīng)（干眼癥、角膜炎）多數(shù)為1～2級(jí)，≥3級(jí)口腔炎發(fā)生率僅8%，≥3級(jí)干眼癥發(fā)生率僅1%；≥3級(jí)角膜炎發(fā)生率僅2%1，并且這些不良反應(yīng)多數(shù)可自行緩解：≥2級(jí)口腔黏膜炎事件中有90%在數(shù)據(jù)截止時(shí)恢復(fù)至≤1級(jí)；≥2級(jí)眼表事件中有67%恢復(fù)至≤1級(jí)，僅2.8%患者發(fā)生藥物相關(guān)ILD/肺炎，并且無(wú)≥3級(jí)ILD事件14。此外，無(wú)患者因口腔黏膜炎而終止治療，僅3例（<1%）患者因眼表事件停藥1。這說(shuō)明，通過(guò)規(guī)范的不良反應(yīng)管理，多數(shù)患者可完成Dato-DXd治療。

在臨床應(yīng)用TROP2 ADC藥物時(shí)，需提前建立規(guī)范的不良反應(yīng)管理流程，以保障治療的連續(xù)性和患者的生活質(zhì)量，尤其是口腔炎、眼毒性及ILD等需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)。對(duì)于口腔炎/口腔黏膜炎的管理，預(yù)防是首要環(huán)節(jié)，治療前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行口腔健康教育。輸注期間，可讓患者口含冰塊或冰水（冷療法）；還可使用含糖皮質(zhì)激素的漱口水（如0.1 mg/ml的地塞米松口服液）進(jìn)行預(yù)防，出現(xiàn)癥狀時(shí)可聯(lián)用黏膜保護(hù)劑或局部鎮(zhèn)痛治療（如口腔凝膠、康復(fù)新液、表皮生長(zhǎng)因子等）15。發(fā)生2級(jí)及以上口腔炎時(shí)需暫停給藥，待恢復(fù)后降低劑量重新治療13。對(duì)于眼部不良反應(yīng)的管理，建議患者在治療期間避免佩戴隱形眼鏡，可預(yù)防性使用不含防腐劑的人工淚液。并引導(dǎo)患者主動(dòng)報(bào)告眼部不適，定期接受眼科評(píng)估。若發(fā)生3級(jí)眼部事件需暫停給藥并降低劑量，4級(jí)事件需永久停藥16。對(duì)于ILD，Trop-2 ADC相關(guān)ILD整體發(fā)生率偏低17，但仍建議在用藥前詳細(xì)采集病史，識(shí)別高危人群，同時(shí)在基線(xiàn)及治療期間定期行胸部影像學(xué)檢查，并告知患者關(guān)注干咳、呼吸困難等癥狀。一旦確診ILD，應(yīng)立即暫停給藥，并依托多學(xué)科診療，綜合腫瘤科、影像科、呼吸科等多個(gè)學(xué)科意見(jiàn)，根據(jù)嚴(yán)重程度啟動(dòng)足劑量、足療程的糖皮質(zhì)激素治療。1級(jí)ILD可在恢復(fù)后考慮繼續(xù)用藥，2級(jí)及以上建議永久停藥13。

結(jié)語(yǔ)

在TNBC治療領(lǐng)域，不適合免疫治療的晚期TNBC患者，長(zhǎng)期缺乏有效的一線(xiàn)治療方案。Dato-DXd憑借其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，在這類(lèi)人群中顯示出良好的抗腫瘤療效和可控的安全性，以Ⅲ期TB02研究的PFS和OS雙終點(diǎn)陽(yáng)性結(jié)果，描繪出全新的生存篇章。并且在亞洲患者中，Dato-DXd達(dá)到了13個(gè)月的中位PFS和26.8個(gè)月的中位OS，為我國(guó)臨床實(shí)踐提供了更直接的高級(jí)別循證依據(jù)。同時(shí)，Dato-DXd治療的相關(guān)不良反應(yīng)，可通過(guò)規(guī)范管理措施實(shí)現(xiàn)良好管控。綜合來(lái)看，Dato-DXd單藥可作為一線(xiàn)不適用免疫mTNBC患者的治療新選擇，也期待這一創(chuàng)新方案能夠推動(dòng)mTNBC一線(xiàn)治療走向標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化，造福更多乳腺癌患者。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

孫濤 教授

遼寧省腫瘤醫(yī)院

• 遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任、博導(dǎo)

• 國(guó)務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家、二級(jí)教授

• 遼寧青年名醫(yī)、“興遼”領(lǐng)軍人才

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)委會(huì)副主委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤異質(zhì)性與個(gè)體化治療專(zhuān)委會(huì)副主委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專(zhuān)委會(huì)常委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)多發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專(zhuān)委會(huì)常委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)委會(huì)委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤心臟病學(xué)專(zhuān)委會(huì)副主委

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專(zhuān)委會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專(zhuān)委會(huì)副主委

• 中國(guó)研究型醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專(zhuān)委會(huì)副主委

• 遼寧省抗癌協(xié)會(huì)化療專(zhuān)委會(huì)主任委員

• 遼寧省藥學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物專(zhuān)委會(huì)主任委員

• 遼寧省藥學(xué)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專(zhuān)委會(huì)副主委

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撰寫(xiě)：Elan

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