氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

RAS抑制劑的革命性突破仍在繼續(xù)。

在今年ASCO大會(huì)上，KRAS抑制劑Daraxonrasib憑借亮眼臨床數(shù)據(jù)成為行業(yè)焦點(diǎn)，獲得了全場(chǎng)掌聲，也讓RAS抑制劑再次站上風(fēng)口。

胰腺癌惡性程度極高，患者5年生存率僅13%，常規(guī)治療后中位生存期不足6個(gè)月。而 Daraxonrasib單藥治療，可將晚期胰腺癌患者中位總生存期延長(zhǎng)至13.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）提升至7.2個(gè)月，實(shí)現(xiàn)患者生存期翻倍。

不過(guò)，這并非RAS抑制劑的療效上限，藥企還在試圖不斷推高其治療天花板。

6月8日，Tango Therapeutics公布PRMT5-MTA抑制劑Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib治療MTAP缺失、RAS突變晚期胰腺癌患者的1/2期臨床研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在12名可評(píng)估患者中，客觀緩解率（ORR）高達(dá)92%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%，患者6個(gè)月PFS達(dá)90%。非頭對(duì)頭對(duì)比單藥方案，該聯(lián)合療法的抗腫瘤應(yīng)答率與療效持久性實(shí)現(xiàn)跨越式提升。

對(duì)于長(zhǎng)期因缺乏有效治療且預(yù)后極差的胰腺癌來(lái)說(shuō)，這樣的療效無(wú)疑具有里程碑意義。也正因此，盡管這還只是早期小樣本數(shù)據(jù)，但消息公布后，Tango股價(jià)一度大漲52%。

更關(guān)鍵的是，此次臨床結(jié)果驗(yàn)證了，PRMT5-MTA抑制劑與RAS抑制劑聯(lián)用，能實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果。這也意味著，RAS抑制劑的第三次紅利出現(xiàn)了。

“前所未有的活性”

MTAP缺失在多種腫瘤中較為常見(jiàn)，全球約10%-15%的腫瘤患者存在MTAP純合缺失，其中胰腺癌患者M(jìn)TAP缺失比例更是高達(dá)40%，肺癌占比約15%。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，RAS突變與MTAP缺失具有強(qiáng)相關(guān)性，在胰腺癌中，KRAS突變合并MTAP缺失的比例占比達(dá)18.9%。

同時(shí)，早期研究顯示，PRMT5抑制與RAS/MAPK通路抑制存在顯著協(xié)同效應(yīng)。KRAS抑制劑負(fù)責(zé)阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而PRMT5抑制劑進(jìn)一步切斷腫瘤細(xì)胞的代償機(jī)制。本次Tango Therapeutics發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步印證了二者聯(lián)用的臨床潛力。

Leerink Partners的分析師評(píng)價(jià)此次結(jié)果稱(chēng)：“療效結(jié)果不言自明”，這是二線治療中“前所未有的活性”，并指出配對(duì)藥物在反應(yīng)率和持久性方面具有“強(qiáng)大的協(xié)同作用”。

從公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，聯(lián)合療法在療效和持久性上協(xié)同優(yōu)勢(shì)明顯，甚至產(chǎn)生“1+1＞2”的效果。

在未經(jīng)治療和既往接受過(guò)治療的患者中，單用Vopimetostat治療的ORR分別為15%和25%，在Daraxonrasib的單藥研究中，既往接受過(guò)治療的胰腺癌患者的ORR為33.2%。

而Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib用于既往接受過(guò)治療的12名MTAP缺失和RAS突變型胰腺癌患者，ORR達(dá)到了92%（11/12）。

在療效持久性方面，Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib治療組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期率達(dá)到90%，而Vopimetostat聯(lián)合Zoldonrasib組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到74%。對(duì)比當(dāng)前化療治療平均6個(gè)月的生存期，聯(lián)合療法的持久性?xún)?yōu)勢(shì)已經(jīng)顯現(xiàn)。

Wedbush分析師Driscoll表示：“與單用Daraxonrasib相比，采用聯(lián)合治療策略的患者起效更快，且在前3至4個(gè)治療周期內(nèi)療效持續(xù)加深”。

同時(shí)，該研究還探索了Vopimetostat與另一款KRAS G12D抑制劑 Zoldonrasib 的聯(lián)用方案，該組27例胰腺癌患者ORR為 52%，DCR為96%，療效雖不及Daraxonrasib組合，但依舊優(yōu)于單藥治療。

除此之外，Vopimetostat與Daraxonrasib聯(lián)合療法的適應(yīng)癥還實(shí)現(xiàn)了跨瘤種拓展。研究中納入 3例非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，ORR達(dá)100%，且所有療效均得到確認(rèn)。這意味著，該聯(lián)用策略有望推廣至更多存在雙突變的實(shí)體瘤。

安全性層面，兩組聯(lián)用方案整體耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，也無(wú)患者因不良反應(yīng)終止治療。僅在DLT2組（vopimetostat 250mg、daraxonrasib 100 mg）的2例患者中報(bào)告了3例DLT事件，包括1例3級(jí)皮疹和1例3級(jí)口腔炎和疲乏。

憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，Tango Therapeutics 股價(jià)單日漲幅大漲50%。公司也順利完成6億美元的認(rèn)購(gòu)融資，以此加速Vopimetostat的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

仍有待提升

盡管華爾街熱情高漲，但需要說(shuō)明的是，這份數(shù)據(jù)仍存在一些爭(zhēng)議。

首先，可評(píng)估患者數(shù)量較少，共有20名患者接受Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib治療，可評(píng)估患者僅有12名，樣本量較少。

其次，數(shù)據(jù)公布結(jié)果時(shí)間早，僅展現(xiàn)了6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期，無(wú)法反映長(zhǎng)期生存情況。數(shù)據(jù)范圍有限，不足以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期療效以及潛在毒性。

另外，藥物劑量暗藏安全性隱患。Leerink Partners的分析師指出，本次研究選定的Daraxonrasib劑量均為100mg，而100mg的劑量遠(yuǎn)低于RevMed公司單藥治療的300mg劑量和化療聯(lián)合治療的200mg劑量，這可能提示存在藥物相互作用或毒性重疊。

單獨(dú)來(lái)看，Vopimetostat單藥在250mg標(biāo)準(zhǔn)劑量下耐受性?xún)?yōu)異，既往臨床中3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（TRAEs）罕見(jiàn)，被視為擁有同類(lèi)最佳的安全性。而依托合成致死機(jī)制，Vopimetostat對(duì)正常細(xì)胞損傷極小，非靶向毒性極低，因此，聯(lián)用方案的安全壓力，可能主要來(lái)源于 Daraxonrasib。

Daraxonrasib的“毒”也是公認(rèn)的。

一項(xiàng)Daraxonrasib針對(duì)接受過(guò)治療的晚期RAS突變胰腺癌患者的研究顯示，≤120mg組發(fā)生3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為26%，而300mg組為38%。聯(lián)合化療方案下，毒性被進(jìn)一步放大，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率高達(dá)73%。這也提示，Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib的毒性風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步觀察。

盡管存在上述種種不足，但對(duì)于胰腺癌這類(lèi)長(zhǎng)期缺乏有效治療且預(yù)后極差的癌癥來(lái)說(shuō)，PRMT5抑制劑聯(lián)合 Pan-RAS抑制劑取得的超高早期緩解率，依然讓整個(gè)行業(yè)備受鼓舞。

Tango Therapeutics首席執(zhí)行官M(fèi)alte Peters表示：“這些令人信服的結(jié)果強(qiáng)化了我們的信念，即基于Vopimetostat的RAS抑制劑聯(lián)合療法可能為MTAP缺失型胰腺癌患者提供一種無(wú)需化療的治療選擇。鑒于這些數(shù)據(jù)，我們計(jì)劃優(yōu)先推進(jìn)Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib方案在MTAP缺失型胰腺癌一線治療中的3期臨床試驗(yàn)。”

從Tango Therapeutics官網(wǎng)披露的信息來(lái)看，其已開(kāi)展4項(xiàng)Vopimetostat聯(lián)合Ras抑制劑治療胰腺癌的臨床研究。除了上述兩款RAS抑制劑，其還同步推進(jìn)與Erasca旗下泛RAS分子膠ERAS-0015的聯(lián)用研究。

目前Vopimetostat單藥治療胰腺癌的臨床項(xiàng)目已全部收尾，研發(fā)重心全面轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法。

第三波紅利在路上

雖然Vopimetostat能否上岸還不得而知，但仍然預(yù)示了：對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，RAS賽道的第三波紅利在路上。

縱觀腫瘤靶向藥物的發(fā)展歷程，單藥治療只是起點(diǎn)，聯(lián)合治療是所有靶向藥物的最終歸宿。目前看，抑制劑的發(fā)展軌跡，與此前EGFR、ALK抑制劑也愈發(fā)相似：依托單藥實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)突破后，聯(lián)合用藥必然成為下一階段的主流研發(fā)方向，且聯(lián)用思路也具備共通性。

透過(guò)Daraxonrasib的臨床試驗(yàn)就能看出，目前其已開(kāi)展的聯(lián)用臨床研究十分豐富，涵蓋化療、多靶點(diǎn)靶向藥及免疫藥物等多個(gè)方向。

首先是同靶點(diǎn)聯(lián)用。在這一點(diǎn)上，Revolution已經(jīng)做出了嘗試。KRAS G12C抑制劑Elironrasib聯(lián)合Daraxonrasib、KRAS G12V 抑制劑RMC-5127聯(lián)合Daraxonrasib的臨床研究正在進(jìn)行中。而從思路上看，聯(lián)合是思路是為了解決KRAS G12的耐藥問(wèn)題。

其次是跨靶點(diǎn)協(xié)同。針對(duì)同一患者群體、不同致病靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合用藥，是當(dāng)前熱度最高的研發(fā)方向，Vopimetostat聯(lián)合Daraxonrasib正是該思路的典型代表。這也已成為全球藥企布局的重點(diǎn)，安進(jìn)的Anvumetostat、BMS的BMS-986504均是PRMT5抑制劑，目前均已開(kāi)展聯(lián)合Daraxonrasib的臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)藥企同樣緊跟前沿，和譽(yù)醫(yī)藥布局了PRMT5抑制劑ABSK131與pan-KRAS抑制劑ABSK211的聯(lián)用研究，且ABSK211潛在安全性?xún)?yōu)勢(shì)明顯，值得期待。

瑞銀機(jī)構(gòu)分析指出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分證實(shí)PRMT5通路與RAS通路具備優(yōu)秀的協(xié)同作用。隨著 Daraxonrasib在二線胰腺導(dǎo)管腺癌領(lǐng)域順利推進(jìn)上市，疊加今年陸續(xù)公布的多項(xiàng)聯(lián)合用藥早期臨床數(shù)據(jù)，Revolution公司的股價(jià)與市場(chǎng)價(jià)值有望迎來(lái)持續(xù)上漲。

再次是針對(duì)上下游信號(hào)通路的聯(lián)用。如下圖所示，在該信號(hào)通路上，MYC、ERK、AKT、PI3K、mTOR均是可以作為聯(lián)用治療的靶點(diǎn)。

這一聯(lián)用邏輯已經(jīng)在KRAS G12C抑制劑得到臨床驗(yàn)證。在 KRYSTAL-1 Ib 期研究中，KRAS G12C抑制劑Adagrasib聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗，用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌及胰腺導(dǎo)管腺癌治療。數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌患者單用Adagrasib客觀緩解率僅18.6%，聯(lián)合西妥昔單抗后直接提升至46.4%，通路聯(lián)用的增效作用十分明確。

Daraxonrasib同樣也開(kāi)展了與西妥昔單抗的聯(lián)合臨床試驗(yàn)，用于治療胃腸道實(shí)體瘤患者，以期進(jìn)一步打開(kāi)治療適應(yīng)癥空間。

除此之外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是RAS抑制劑重要的聯(lián)用伙伴。RAS突變腫瘤普遍存在腫瘤微環(huán)境免疫抑制現(xiàn)象，單藥靶向治療難以徹底清除腫瘤細(xì)胞，而靶向藥物聯(lián)合免疫藥物，可同步實(shí)現(xiàn) “殺傷腫瘤細(xì)胞+激活機(jī)體免疫” 的雙重作用。

目前，Daraxonrasib聯(lián)合PD-1抗體依沃西單抗的研究已經(jīng)啟動(dòng)，覆蓋NSCLC、CRC等多種晚期、轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

從目前布局來(lái)看，Daraxonrasib已經(jīng)不再只是單純的RAS抑制劑，而更像是一個(gè)聯(lián)合治療平臺(tái)。無(wú)論是聯(lián)用EGFR、MTAP合成致死，還是免疫治療，Revolution幾乎都已提前落子。

而從行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，繼G12C、泛RAS兩大發(fā)展浪潮之后，RAS抑制劑正在迎來(lái)第三次紅利期。風(fēng)向已然明朗，未來(lái)，多靶點(diǎn)、多機(jī)制的聯(lián)合用藥模式，也將持續(xù)推動(dòng)RAS靶點(diǎn)藥物突破療效邊界，為更多腫瘤患者帶去生存希望。

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