作者：Tony

在KRAS G12C突變領(lǐng)域，靶向藥的研發(fā)早已從過去的“不可成藥”演變?yōu)椤鞍倩R放”。

目前，海外已有索托拉西布、阿達(dá)格拉西布上市，國內(nèi)也有氟澤雷塞（勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物）、格索雷塞（益方生物/正大天晴）、戈來雷塞（加科思/艾力斯）獲批，但所有適應(yīng)癥均為二線治療。一線標(biāo)準(zhǔn)治療仍為“化療+免疫治療”，客觀緩解率（ORR）約為60%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約8~10個(gè)月。

而在一線療法成為所有KRAS G12C開發(fā)者競逐目標(biāo)的當(dāng)下，新一代藥物研發(fā)以及聯(lián)合免疫療法的策略也得到廣泛探索。例如，今年ASCO年會(huì)上，德昇濟(jì)醫(yī)藥的Elisrasib（D3S-001）公布了一線治療數(shù)據(jù)（NCT05410145）[1]，無論是單藥使用，還是與免疫聯(lián)用，都將療效推升到了新的高度，也將為這個(gè)領(lǐng)域掀起新的波瀾。

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一線治療單藥有效率達(dá)到78%，Elisrasib療效數(shù)據(jù)亮眼

本次研究有43名既往未接受過治療的晚期患者用的是Elisrasib單藥治療。在41例療效可評(píng)估患者中：

• ORR達(dá)到78%——意味著近八成患者的腫瘤顯著縮小。且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低（<1%或≥1%），療效均穩(wěn)定在76%~80%之間。
• 疾病控制率（DCR）達(dá)到95.1%，意味著超過95%的患者治療后腫瘤得到有效控制（縮小或穩(wěn)定），幾乎人人獲益。
• 中位PFS為12.4個(gè)月，意味著有一半患者的腫瘤在超過一年的時(shí)間里沒有明顯進(jìn)展；12個(gè)月的PFS率為50.8%，即約半數(shù)患者一年后仍處于疾病控制中。
• 中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，12個(gè)月OS率達(dá)到90%，意味著一年隨訪時(shí)仍有九成患者存活。截至數(shù)據(jù)截止日，超過六成（60.5%）的患者仍在繼續(xù)接受治療，顯示出持久的療效。

安全性方面，Elisrasib同樣表現(xiàn)亮眼。≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為7%，嚴(yán)重TRAE發(fā)生率為2.3%。沒有患者因副作用而停藥或減少劑量——意味著在帶來高效抗腫瘤效果的同時(shí)，大多數(shù)患者都能夠耐受，不影響日常生活。

5月25日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）已將Elisrasib納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為一線治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。

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聯(lián)合免疫治療，提升療效的想象空間

目前在進(jìn)軍一線治療的過程中，還有不少研究選擇將KRAS G12C抑制劑與免疫治療聯(lián)合，并被證明很有潛力。但問題同樣明顯：毒性太大。如肝毒性的問題就讓索托拉西布與免疫治療的聯(lián)用計(jì)劃付諸東流，在與不同免疫藥物聯(lián)用時(shí)肝毒性發(fā)生率達(dá)30%以上。

可見，不是方向不對(duì)，而是如何安全地聯(lián)合才是關(guān)鍵。那么，Elisrasib交出了怎樣的答卷呢？

研究中有52名既往未接受過治療的患者用的是“Elisrasib+帕博利珠單抗（K藥）”。在48例療效可評(píng)估患者中：

• ORR達(dá)到81.3%——意味著超過八成患者腫瘤顯著縮小。而且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，療效均很出色（PD-L1 <1%：ORR為70.6%；PD-L1 1%~49%：ORR為72.7%；PD-L1 ≥50%：ORR為95%）。
• DCR達(dá)到97.9%，意味著幾乎全部患者的腫瘤得到控制（縮小或穩(wěn)定）。
• 中位PFS尚未達(dá)到，但6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為74.6%和53.7%——即一年后仍有超過半數(shù)患者病情未進(jìn)展。
• 12個(gè)月OS率為88.8%，超過八成患者存活。82.7%的患者仍在繼續(xù)接受治療。

安全性方面，雖然聯(lián)合治療整體安全性優(yōu)于帕博利珠單抗聯(lián)合化療這一當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但≥3級(jí)TRAE發(fā)生率仍有32.7%，嚴(yán)重TRAE發(fā)生率為17.3%，依舊令人擔(dān)憂。提示患者在選擇聯(lián)合用藥方案時(shí)仍可能需要根據(jù)個(gè)性化特征調(diào)整，以避免毒性疊加。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在強(qiáng)調(diào)Elisrasib單藥或聯(lián)合治療所達(dá)到的療效高度時(shí)，也指出：“在潮流越來越重視藥物毒性、在患者越來越多呼吁醫(yī)生不能老說毒性可耐受可管理的話，轉(zhuǎn)而更重視患者真實(shí)感受時(shí)，這個(gè)KRAS抑制劑新藥，在進(jìn)一步穩(wěn)定目前的療效后，完全可以自己獨(dú)立……”

同時(shí)，我們也期待未來更大樣本量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證Elisrasib及其聯(lián)合方案作為新標(biāo)準(zhǔn)治療的可行性。

圖源：包圖網(wǎng)

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二線及后線治療，也展現(xiàn)出優(yōu)秀潛力

有些患者可能會(huì)問，如果用過第一代的KRAS G12C靶向藥（如索托拉西布、阿達(dá)格拉西布），還能再用Elisrasib嗎？

在2026年AACR（美國癌癥研究協(xié)會(huì)）大會(huì)上，還公布了本次研究中Elisrasib用于經(jīng)治的KRAS G12C突變晚期患者的更新數(shù)據(jù)[2]。所有患者均接受過至少一線全身治療，包括免疫治療和/或鉑類雙藥化療，部分患者接受過第一代KRAS靶向藥。

在未接受過KRAS G12C靶向藥初治的二線及以上患者中（n=84），Elisrasib單藥治療的ORR為58.8%（含1例完全緩解），DCR為98.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為16.5個(gè)月，中位PFS為12.2個(gè)月，12個(gè)月OS率為72%。

而在第一代KRAS G12C靶向藥耐藥的三線及以上患者中（n=31），Elisrasib單藥治療的ORR為32.3%，中位DOR為15.6個(gè)月，中位PFS為8.1個(gè)月，12個(gè)月OS率為71%。這些患者此前已嘗試過化療、免疫治療、KRAS靶向藥等多種方案，基本處于無藥可用的復(fù)發(fā)困境。在這樣的難治人群中，仍有約三成患者有效，8.1個(gè)月的中位PFS更是接近了“化療+免疫”在一線標(biāo)準(zhǔn)治療中的水平。

需要關(guān)注的是，目前的成果主要來自于早期的單臂臨床試驗(yàn)，未來需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，不同試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異，會(huì)影響對(duì)療效結(jié)果的解讀，因此跨試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較也需要謹(jǐn)慎且客觀的看待。

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Elisrasib為何能交出這樣一份成績單？

Elisrasib之所以能在一線、聯(lián)合免疫、二線及后線治療中均交出不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，從根源上來看應(yīng)該在于它能對(duì)靶點(diǎn)的抑制做到更快、更牢。

打個(gè)比方：KRAS蛋白像一扇門，正常時(shí)可以在“開”（ON，活化狀態(tài)）和“關(guān)”（OFF，失活狀態(tài)）之間循環(huán)。而KRAS突變會(huì)破壞這個(gè)循環(huán)，將門維持在“開”的狀態(tài)，這將導(dǎo)致持續(xù)激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞生長。

不過，KRAS G12C突變比較特殊：它仍然可以在“開”（ON）和“關(guān)”（OFF）狀態(tài)之間循環(huán)，只是經(jīng)常打開。因此對(duì)付它有兩種策略：抑制ON狀態(tài)，或抑制OFF狀態(tài)。但目前開發(fā)ON抑制劑在技術(shù)上挑戰(zhàn)更大，Elisrasib和一代KRAS靶向藥都是作用于KRAS OFF狀態(tài)。

KRAS蛋白上有個(gè)Switch II口袋，類似于門上的“臨時(shí)鎖孔”。靶向藥和它結(jié)合后，可以將KRAS穩(wěn)定在其OFF狀態(tài)。但這個(gè)口袋并非一直打開，而是一會(huì)兒開一會(huì)兒關(guān)，開關(guān)的間隔時(shí)間大約在10分鐘左右，一旦關(guān)上，靶向藥就很難結(jié)合了。

所以，要實(shí)現(xiàn)KRAS OFF狀態(tài)，靶向藥應(yīng)該與這個(gè)口袋以更快的速度結(jié)合（要超過口袋開關(guān)的速度），且要效力強(qiáng)，切斷癌細(xì)胞的信號(hào)（讓GDP不再循環(huán)成GTP）。

當(dāng)前，第一代藥物的結(jié)合速度偏慢（約30～40分鐘），往往可能藥物只結(jié)合了部分蛋白，口袋就已經(jīng)關(guān)閉了；而且藥物濃度不夠，難以覆蓋到所有靶點(diǎn)。而Elisrasib與靶點(diǎn)結(jié)合的速度很快（約5.8分鐘），比口袋打開的時(shí)間還短，確保在口袋關(guān)閉前完成結(jié)合；同時(shí)臨床可達(dá)到的濃度足以實(shí)現(xiàn)對(duì)靶點(diǎn)的全面抑制。

快于GDP-GTP轉(zhuǎn)換速度的靶點(diǎn)結(jié)合速度[3]

而這也一定程度上解釋了為什么Elisrasib在早期研究中顯示的療效更好，并且對(duì)第一代耐藥患者依然可能有效的原因。

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回望KRAS靶向藥的研發(fā)歷程，從曾經(jīng)的“不可成藥”到如今的“百花齊放”，每一步突破都凝聚著醫(yī)學(xué)對(duì)靶點(diǎn)更深刻的探索。

如Elisrasib等新一代靶向藥的問世，憑借其療效和安全性也將推動(dòng)治療格局進(jìn)一步涌動(dòng)。與此同時(shí)，針對(duì)G12D、G12V等其他突變的創(chuàng)新藥也正在加速推進(jìn)，ON抑制劑、OFF/ON雙重抑制劑等多元路徑的探索方興未艾。此外，聯(lián)合免疫治療、聯(lián)合下游通路靶向藥、雙抗及ADC等多種組合策略也將進(jìn)一步拓展療效邊界。

盡管不同技術(shù)路線各有挑戰(zhàn)，但殊途同歸——最終目標(biāo)都是為患者帶來更高效、更安全、更持久的選擇。相信在不久的將來，越來越多的KRAS突變肺癌患者都將迎來屬于自己的“破局時(shí)刻”！

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]Shun Lu, et al. Elisrasib (D3S-001), a next-generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as first-line therapy for KRAS G12C mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 ASCO, abstract# 8511.

[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/21436/presentation/11981

[3]Cancer Discov. 2024 Sep 4;14(9):1675-1698

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