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2026年6月22日，中國藥科大學生物制藥學院陳果教授團隊在《Nature Communications》上發表了一項題為“Choline metabolism drives metastasis in BRCA1-deficient ovarian cancers by activating FAM3C”的研究工作。BRCA1基因突變是遺傳性卵巢癌的主要驅動因素之一，傳統認知中其功能集中在維持基因組穩定性方面，而這項研究則發現BRCA1缺失竟然通過重塑膽堿代謝來促進卵巢癌的轉移，并且他們還在天然化合物庫中找到了能夠有效阻斷這一過程的DT-13。
研究人員首先對BRCA1缺陷型和BRCA1正常的卵巢癌細胞做了代謝組學比較，結果發現前者膽堿代謝通路中的多個關鍵代謝物水平都明顯升高了，包括磷酸膽堿、CDP-膽堿、磷脂酰膽堿和鞘磷脂。他們進一步探究了這種代謝變化背后的原因，發現BRCA1蛋白能夠直接結合到膽堿轉運蛋白CTL4基因的啟動子區域，并且通過招募EZH2這種組蛋白甲基轉移酶在啟動子上加上H3K27me3修飾，從而把CTL4基因的表達給壓制住了。BRCA1一旦缺失，EZH2沒法被有效招募到CTL4啟動子上，H3K27me3修飾減少，CTL4的表達便大幅上漲。CTL4表達上調的直接后果就是細胞攝取膽堿的能力顯著增強，研究團隊利用熒光標記的膽堿類似物直觀地看到了BRCA1缺陷細胞中膽堿攝入速率明顯加快。有意思的地方在于，這種膽堿攝入的增加并不影響細胞的增殖，卻在體外和動物體內都顯著促進了癌細胞的侵襲和轉移。
在分子機制的探索中，研究團隊通過磷酸膽堿pull-down實驗結合質譜鑒定，發現促轉移蛋白FAM3C是磷酸膽堿的直接結合對象。分子對接模擬顯示磷酸膽堿與FAM3C的Lys225、Gly187、Cys185、Ser194等氨基酸形成了氫鍵和鹽橋相互作用。細胞熱位移實驗也證實了二者的結合，并且發現磷酸膽堿結合上去之后FAM3C蛋白變得更加穩定了。研究團隊進一步發現BRCA1缺陷細胞中FAM3C的多聚泛素化水平明顯低于BRCA1正常的細胞，而CTL4或CHKA被敲低之后FAM3C的泛素化又增加了，這說明磷酸膽堿通過結合FAM3C抑制了其泛素化降解。他們鑒定出K225是關鍵的泛素化位點，磷酸膽堿結合到K225周圍就干擾了該位點的泛素化修飾，FAM3C因此得以穩定存在并驅動了上皮-間質轉化過程。臨床樣本分析也證實BRCA1突變型卵巢癌組織中CTL4和FAM3C的蛋白水平都顯著高于BRCA1野生型組織，與細胞水平上的發現完全吻合。
研究團隊還基于熒光標記膽堿攝取體系建立了一套高通量篩選方法，從1680種天然化合物中尋找CTL4的抑制劑。經過多輪驗證包括劑量效應評價、放射性標記膽堿攝取實驗和微量熱泳動結合實驗，他們鑒定出源自闊葉山麥冬的甾體皂苷DT-13能夠以高親和力與CTL4結合并且有效阻斷膽堿轉運。分子對接和截短突變實驗表明DT-13結合于CTL4蛋白第550至661位氨基酸區域，這個區域恰好是CTL4轉運膽堿的關鍵功能口袋。在BRCA1缺陷卵巢癌的原位轉移模型中，口服DT-13治療后肝轉移和腸道轉移結節數量顯著減少，而且沒有引起明顯的體重下降或其他毒性反應。這項研究完整地勾勒出一條BRCA1缺陷通過表觀遺傳去抑制CTL4轉錄、增強膽堿攝取和磷酸膽堿生成、穩定FAM3C蛋白、最終驅動卵巢癌轉移的信號通路，為BRCA1突變型卵巢癌患者的轉移治療提供了CTL4這一全新靶點。DT-13作為一種天然來源的CTL4特異性抑制劑表現出良好的抗轉移活性和安全性，后續的藥物開發和臨床轉化值得期待。
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