北京
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癌癥靶向療法有很多不同的思路，究其根本，是要找出癌細胞與正常細胞的差異，辨明正身、一擊斃命。用于識別癌細胞身份的一大特點，就是它們表面各種不同的抗原。
不過我們熟知的各種抗原主要是蛋白質，另外一大類以聚糖為主的“腫瘤相關碳水化合物抗原（TACA）”不太常見。這主要是因為TACA免疫原性比較低，難以靶向，不方便作為藥物的靶點。
今日，《細胞》雜志發表了來自加州大學歐文分校科研團隊的論文，研究者們另辟蹊徑，拋棄通過抗體靶向的舊思路，設想了一種新的“聚糖依賴性T細胞募集蛋白（GlyTR）”，GlyTR利用凝集素對糖蛋白的高親和力靶向TACA，募集T細胞殺死癌細胞。
GlyTR對TACA的高親和力來自癌細胞表面高密度的TACA和GlyTR中密集的聚糖結合位點，研究者形象地稱這種結合方式為“魔術貼”，所以對于聚糖表達較低的正常細胞GlyTR根本“貼”不上，安全性很高。
癌細胞表面的TACA，實在是非常多。根據既往研究報道，TACA的密度可能比典型蛋白抗原要高1000-10000倍。兩種研究較多的TACA分別是β1,6GlcNAc支鏈N-聚糖和Tn抗原，前者受RTK/RAS/PI3K通路影響上調，后者在多達90%的人類癌癥中都有表達，二者均具有促進腫瘤生長、侵襲和轉移的作用。
理論上來說，TACA是抗癌療法的絕佳靶點，但抗聚糖抗體的親和力較抗蛋白抗體低很多，缺乏MHC遞呈導致免疫原性也很低。在實際情況中，往往需要額外的肽/脂質表位才能實現高親和力結合TACA，實驗中抗Tn抗體的效果也不理想。
倒也不用被抗體那一套限制住思路，研究者們設想了一種新的解決辦法，利用凝集素來靶向TACA。GlyTR由兩部分組成，一是凝集素中的碳水化合物識別結構域（CRD），一是抗CD3抗體的單鏈可變片段（scFV），一手抓TACA、一手引T細胞入境。
顯微鏡下的魔術貼
在本次研究中，研究者們共設計了兩種GlyTR。GlyTR1使用了來自豆科植物的凝集素L-PHA以靶向β1,6支鏈；GlyTR2則利用一種在巨噬細胞和樹突狀細胞中表達的凝集素CD301靶向Tn抗原。
在研究者測試的癌種中，GlyTR1/2均能有效誘導T細胞依賴殺傷，包括三陰性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、非小細胞肺癌、急性髓系白血病、多發性骨髓瘤和T細胞白血病等。
在誘導癌細胞殺傷的濃度下，GlyTR不會殺死正常的原代組織細胞，如人腎上皮細胞、肝細胞、前列腺上皮細胞和結腸上皮細胞。
小鼠實驗結果顯示，GlyTR治療可有效縮小腫瘤，1周治療將脾臟腫瘤負荷降低90%，免疫細胞特征符合T細胞誘導的癌細胞殺傷。不過，考慮到小鼠T細胞對GlyTR反應較差，研究者認為實驗結果無法用于評估GlyTR真實活性。
研究者也在多種人類組織及小鼠中進行了毒性測試，未見在非靶組織中的積累，也未觀察到小鼠體重減輕和臨床毒性。
實驗中，研究者還發現，GlyTR1有多重機制可對抗免疫抑制的腫瘤微環境。GlyTR1靶向的β1,6支鏈本身具有免疫抑制作用，GlyTR1結合起到了類似檢查點抑制劑的作用；GlyTR1不受IL-10、TGFβ1等免疫抑制因子影響，也耐受Treg介導的抑制；GlyTR1在缺氧生態位中能夠保持殺傷活性；GlyTR1可以激活腫瘤浸潤T細胞（TIL）殺傷，在TIL表現出耗竭表型時也有效。
最后，研究者分析了GlyTR在人體中的安全性。研究者認為，L-PHA來自豆類提取物，既往也有含L-PHA的成分用于人類疾病治療，并未表現出嚴重的不良反應；CD301更是在人類細胞中有自然表達。研究者認為GlyTR1/2在人類中也不太可能有高免疫原性。具體如何要等待1期臨床試驗測試人體中的安全性和有效性。
參考資料：
[1]Zhouetal.,Safe immunosuppression-resistant pan-cancer immunotherapeutics by velcro-like density
dependent targeting of tumor-associated carbohydrate antigens,Cell (2025),https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.001
本文作者丨代絲雨
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