引言

2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了伊匹木單抗，一種靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）的單克隆抗體，用于治療晚期黑色素瘤。隨后，抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）及其配體PD-L1的抗體（如阿替利珠單抗和度伐利尤單抗）也相繼獲批，將免疫檢查點抑制劑的臨床應用擴展到非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌和肝細胞癌等多種惡性腫瘤。

ICI開創了腫瘤免疫的新格局，但它們也可能改變免疫穩態，導致免疫系統異常攻擊健康組織，從而引發免疫相關不良事件（irAEs）。其中胃腸道irAEs——包括肝炎和結腸炎——最為常見。這些毒性具有免疫介導的特性，與傳統化療的不良反應存在本質區別。

一、ICI的胃腸道irAE流行病學

胃腸道毒性的發生率和臨床表現因ICI類型而異。CTLA-4抑制劑的的胃腸道相關irAEs頻率更高，更炎癥，尤其是結腸炎，而PD-1或PD-L1抑制劑的胃腸道毒性則較輕。伊匹木單抗單藥治療中，腹瀉發生率為23–33%，結腸炎為8–12%，其中3–4級腹瀉和結腸炎分別約為3–6%和7–9%。肝炎發生率為1–7%，3–4級肝炎約為0–2%。

PD-1/PD-L1抗體的腹瀉發生率約為11–19%，結腸炎約為1–4%，其中3–4級腹瀉和結腸炎約為1–3%和<1%。肝炎發生率約為1–6%，3–4級肝炎約為1–3%。值得注意的是，抗PD-1抗體的結腸炎發生率顯著高于抗PD-L1抗體。

聯合治療方面，，胃腸道 irAEs發生率顯著增高，腹瀉約為44–45%，結腸炎約為12–26%，3–4級腹瀉和結腸炎約為9–11%和8–17%。肝炎約為13–30%，3–4級肝炎約為6–19%。

此外，不同癌癥類型與irAE風險也存在關聯，例如黑色素瘤患者易發生irAE結腸炎，而胸腺癌患者更易發生肝臟irAE。

二、肝炎irAE

肝臟irAE通常發生在ICI治療開始后6至14周，但時間變異很大。肝臟irAE常無癥狀，有癥狀的患者可能出現乏力、厭食、黃疸或右上腹不適。生化上，肝臟irAE多表現為肝細胞損傷模式，ALT和AST升高，而ALP和膽紅素相對正常。組織病理學檢查常見以CD8+ T細胞浸潤為主的肝小葉炎癥、局灶性肝細胞壞死和肝竇內皮細胞損傷。

驅動肝臟irAE的機制是多方面的，目前并不完全清楚。現有證據表明，與藥物性肝損傷（DILI）或自身免疫性肝炎（AIH）不同，肝臟irAE中的肝損傷主要源于ICI治療誘導的外周免疫耐受喪失。ICIs通過解除抑制性信號來放大抗腫瘤免疫，但也可能破壞免疫穩態，促進自身反應性CD8+細胞毒性T細胞浸潤至肝小葉，導致直接肝細胞損傷。

另一個可能得機制涉及調節性T細胞介導的耐受性破壞。由于CTLA-4在Tregs上大量表達，阻斷后可能損害Treg的免疫抑制能力，導致肝臟組織內免疫激活失控。此外，輔助T細胞（Th1和Th17亞群）也參與發病機制，通過分泌細胞毒性和促炎細胞因子促進炎癥。

肝臟irAE的嚴重程度根據CTCAE分級，管理策略根據分級而定：

Grade 1：可繼續治療，密切監測肝酶。

Grade 2：需要暫停ICI，必要時需給予糖皮質激素（口服潑尼松0.5–1 mg/kg/天）。若肝酶改善，逐步減量。

Grade 3/4：需要停用ICI，并給予高劑量糖皮質激素（如甲潑尼龍1–2 mg/kg/天）。若72小時內仍然無改善，可加用其他免疫抑制劑如霉酚酸酯。這些建議遵循ASCO和ESMO臨床實踐指南。

關于ICI再挑戰，研究顯示既往嚴重肝炎后再次接受ICI治療的患者中，有34.8%的患者會復發肝炎。

-04-

三、結腸炎irAE

結腸炎irAE通常在治療開始后5至10周內發生。臨床上，ICI誘導的結腸炎典型表現為水樣腹瀉，伴有腹部絞痛、緊迫感和偶爾的黏液或血便。嚴重的可能出現脫水、發熱、體重減輕和明顯結腸炎癥體征。實驗室檢查可能包括CRP等炎癥標志物增高。組織學上，活檢標本常見淋巴細胞或混合性炎癥細胞浸潤、隱窩膿腫和上皮損傷。

ICI誘導的結腸炎的病理生理復雜，主要還是歸咎于檢查點阻斷后的免疫失調。CTLA-4阻斷誘導的結腸炎通常比PD-1/PD-L1抑制劑更頻繁，更嚴重。組織學上，ICI治療引起的結腸炎常類似于IBD（尤其是潰瘍性結腸炎），表現為由CD4+和CD8+ T細胞浸潤的固有層和上皮、隱窩膿腫形成以及凋亡上皮細胞增多。

irAE結腸炎的診斷需要綜合評估，臨床管理根據嚴重程度而定：

Grade 1：可繼續免疫治療，需要進行嚴密監測和對癥治療。

Grade 2及以上：需要暫停或停用ICI，進行適當診斷評估以排除感染或其他原因。

對于持續或嚴重癥狀：推薦使用糖皮質激素（口服潑尼松或靜脈甲潑尼龍1–2 mg/kg/天）。

Grade 4患者：需永久停藥，嚴重者可考慮糞菌移植、托法替尼等。恢復后，要謹慎考慮重啟PD-1/PD-L1抑制劑的治療。

-05-

結語

ICIs治療癌癥雖然效果卓越，但常伴有胃腸道irAEs，尤其是肝炎和結腸炎。這兩種irAE都需要及時診斷、排除其他病因，并根據嚴重程度進行個體化管理。

參考文獻：

Immune checkpoint inhibitor-associated hepatitis and colitis: current understanding and clinical approaches. Immunol Med. 2026 Jun 2:1-13.