文|菠蘿

（一）

最近，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)正在德國(guó)舉行，公布了不少最新的抗癌藥研究結(jié)果，有些還同步發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)雜志上。我最近會(huì)挑一些介紹給大家。

今天要聊是HER2基因突變的肺癌和它的新靶向藥。

在中國(guó)，肺癌一直都是我們的“頭號(hào)敵人”。它發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都高居第一，每年有超過(guò)100萬(wàn)新診斷患者。正因?yàn)樗闹匾裕伟┮恢倍际强拱┬滤幯邪l(fā)最熱門，也是成果最多的領(lǐng)域。

在精準(zhǔn)醫(yī)療的理念指導(dǎo)下，肺癌治療已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化。科學(xué)家們通過(guò)基因檢測(cè)，找到了多個(gè)肺癌的“驅(qū)動(dòng)基因”：比如 EGFR、ALK等，它們突變是刺激肺癌生長(zhǎng)的關(guān)鍵。為了針對(duì)這些突變，科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了對(duì)應(yīng)的“靶向藥”，絕大多數(shù)都是口服，一旦吃下去，就可以按下腫瘤生長(zhǎng)的“剎車”，比起化療，它們效果更好，而且副作用更小。

跑得最快的EGFR和ALK的靶向藥，因?yàn)榛颊邤?shù)量大，受到關(guān)注多，已經(jīng)從第一代迭代到了第三代，甚至第四代藥物都進(jìn)入了臨床。很多晚期患者現(xiàn)在都可以靠口服藥，高質(zhì)量帶瘤生存超過(guò)五年。

但有一些突變比例更低，相對(duì)小眾的基因就稍微滯后一些。好消息是，這些精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“漏網(wǎng)之魚(yú)”，最近也被撈起來(lái)了。

比如，針對(duì)HER2基因突變的靶向藥就有了不錯(cuò)的進(jìn)展，最具代表性的兩個(gè)，一個(gè)是剛在國(guó)內(nèi)上市的宗艾替尼（Zongertinib），另一個(gè)是這幾天在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布最新研究結(jié)果的Sevabertinib。

它們倆都是針對(duì)HER2激活突變的靶向藥，大家以后應(yīng)該都會(huì)逐漸熟悉。

（二）

HER2 這個(gè)名字大家應(yīng)該不陌生，它是乳腺癌治療的一個(gè)“明星靶點(diǎn)”，20%左右患者有HER2基因的擴(kuò)增，針對(duì)HER2的曲妥珠單抗是最經(jīng)典的藥物。

但在肺癌中，HER2基因突變不一樣，通常并不是擴(kuò)增，而是激活的點(diǎn)突變（最常見(jiàn)的一類叫“20號(hào)外顯子插入”），這類突變對(duì)曲妥珠單抗并不敏感。加上相對(duì)比較罕見(jiàn)，只發(fā)生在 2%~4%的非小細(xì)胞肺癌患者身上，因此市場(chǎng)吸引力沒(méi)那么大，研究也更難做，導(dǎo)致它新藥比較落后，很久都沒(méi)有出現(xiàn)像EGFR或者ALK那樣，專門針對(duì)HER2突變的口服靶向藥獲批。

因?yàn)槿狈Π邢蛩帲詫?duì)于HER2突變非小細(xì)胞肺癌，常用一線標(biāo)準(zhǔn)療法是化療，或者化療+免疫，效果并不理想。因?yàn)檫@個(gè)未滿足的需求，雖然不算最熱門的靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期以來(lái)，一直有科學(xué)家在努力開(kāi)發(fā)針對(duì)HER2突變的口服靶向藥，希望來(lái)填補(bǔ)這個(gè)空白。

首先是針對(duì)HER2的抗體偶聯(lián)藥物德曲妥珠單抗取得成功，在HER2突變肺癌中展現(xiàn)了療效，算是開(kāi)啟了這個(gè)群體靶向精準(zhǔn)治療序幕。但它也有一些局限，包括有間質(zhì)性肺病這樣需要注意的副作用，同時(shí)它是注射藥物，無(wú)法替代口服靶向藥的便利性。

還好沒(méi)等多久，口服的新一代HER2靶向藥就沖線了。

第一個(gè)獲批的是宗艾替尼（Zongertinib），它今年8月份剛在美國(guó)和中國(guó)都獲批上市，用于已經(jīng)用過(guò)別的治療后耐藥的HER2激活突變非小細(xì)胞肺癌患者。

在臨床研究中，針對(duì)用過(guò)化療，但沒(méi)有用過(guò)別的HER2靶向藥的患者，客觀有效率達(dá)到了75%，絕大多數(shù)患者腫瘤都顯著縮小，而對(duì)同時(shí)接受過(guò)化療和其它HER2靶向藥的34名患者，客觀有效率是44%。

效果確實(shí)相當(dāng)不錯(cuò)。

這次最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)，則把另一個(gè)幾乎同步開(kāi)發(fā)的HER2靶向藥Sevabertinib也呈現(xiàn)在了大家面前。

這次公布的是它一項(xiàng)代號(hào)為SOHO-01的多中心早期臨床研究，共納入了200多位晚期HER2 突變的非小細(xì)胞患者。根據(jù)這些患者以往用藥情況，又分成了3個(gè)不同的組：D組是用過(guò)化療，但沒(méi)有用過(guò)HER2靶向藥的患者，E組是用過(guò)化療，還用過(guò)HER2抗體偶聯(lián)藥物的患者，F(xiàn)組則是還沒(méi)有接受過(guò)藥物的患者。

整體來(lái)看，效果很好，絕大多數(shù)患者腫瘤都顯著縮小了，尤其是沒(méi)有用過(guò)其它HER2靶向藥的患者。

不出意料，F(xiàn)組患者療效最好，因?yàn)樗麄兪浅醮谓邮苤委煹幕颊撸喈?dāng)于把Sevabertinib作為一線療法使用。這一組的客觀緩解率，達(dá)到了71%。這意味著每10個(gè)患者中，就有7個(gè)腫瘤明顯縮小。中位緩解持續(xù)時(shí)間也達(dá)到了11個(gè)月。

D組的患者用過(guò)化療，但沒(méi)有用過(guò)HER2靶向藥，基本等于把Sevabertinib作為二線療法使用。他們的效果排名第二，客觀緩解率是64%，而中位緩解持續(xù)時(shí)間是9.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期是8.3個(gè)月。

看起來(lái)無(wú)論用于一線，還是二線，Sevabertinib都是非常有希望的。

E組患者數(shù)據(jù)看起來(lái)最差，客觀緩解率只有38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間是8.5個(gè)月，而中位無(wú)進(jìn)展生存期是5.5 個(gè)月。

但這并不奇怪，因?yàn)樗麄儾粌H用過(guò)化療，還已經(jīng)用過(guò)了新型的HER2抗體偶聯(lián)藥物德曲妥珠單抗，屬于“多線耐藥”患者，治療難度很高。

在這樣的患者上取得這種數(shù)據(jù)其實(shí)帶來(lái)了希望，因?yàn)樗馕吨伟┑腍ER2靶向治療不是“一錘子買賣”，作用機(jī)制不同的HER2靶向藥，能序貫使用，用接力的辦法最大程度地利用藥物資源，持續(xù)控制疾病，延長(zhǎng)患者的整體生存時(shí)間。

（三）

Sevabertinib在中國(guó)已經(jīng)申請(qǐng)了上市，順利的話，應(yīng)該也不遠(yuǎn)了。加上已經(jīng)上市的德曲妥珠單抗和宗艾替尼，很快，中國(guó)的HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者就會(huì)同時(shí)擁有三個(gè)新型靶向藥。

想想不久前，很多患者的選擇還只有化療，世界變化真的很快。

因?yàn)橛辛硕鄠€(gè)選擇，下一步對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，最有挑戰(zhàn)的問(wèn)題就是怎么安排它們的順序。這三個(gè)藥物雖然都是針對(duì)HER2靶點(diǎn)，都對(duì)HER2突變肺癌有效，但藥物的結(jié)構(gòu)，療效和副作用都不一樣，誰(shuí)先誰(shuí)后，確實(shí)值得探討。更何況，除了靶向藥，還有免疫藥物，化療可以選，如何排列組合，將成為下一步研究重點(diǎn)。

但不管怎么樣，這些都是患者的福音，我們距離把HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者的變成慢性病，又近了一步。

非小細(xì)胞肺癌，尤其是肺腺癌，是精準(zhǔn)醫(yī)療的標(biāo)桿，也是靶向藥最多的一個(gè)癌種。我們現(xiàn)在已經(jīng)有了針對(duì)EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS、MET、NTRK、HER2等多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變的創(chuàng)新靶向藥，加上PD-1/PD-L1類免疫藥物，以及雙特異性抗體等更多新一代藥物出現(xiàn)，越來(lái)越多肺癌患者都一定會(huì)迎來(lái)更高的生活質(zhì)量，和更長(zhǎng)的生存期。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2025;392:2321-2333

2. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2025