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洛拉替尼為中國經治ALK陽性晚期NSCLC患者提供持久獲益。

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，2020年新發病例約220萬，死亡約180萬，居癌癥首位[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其中3%–7%存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是該類患者的重要治療手段。但第一/二代ALK-TK耐藥性問題依然突出，特別是腦轉移發生率較高，嚴重影響患者生存預后。洛拉替尼作為第三代ALK-TKI，具有高血腦屏障穿透能力和廣泛的ALK耐藥突變覆蓋能力。全球III期CROWN研究證實，與克唑替尼相比，洛拉替尼顯著延長了無進展生存期（中位PFS未達到 vs 9.3個月；HR=0.27）[2]。在中國開展的II期橋接研究進一步證實其在經治患者中的卓越療效?；谶@些證據，洛拉替尼已在中國獲批用于ALK陽性晚期NSCLC的治療。

繼初步分析之后，研究團隊于《

Clin Lung Cancer

研究設計

本研究為一項在中國20個中心開展的II期、開放標簽、雙隊列試驗，旨在評估洛拉替尼在經治ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究納入既往接受過ALK-TKI治療后疾病進展的局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者。分為兩個隊列：隊列1為僅接受克唑替尼治療后疾病進展的患者，隊列2為接受除克唑替尼以外ALK-TKI（無論是否曾接受克唑替尼）治療后疾病進展的患者。所有入組患者均接受每日一次100毫克洛拉替尼治療。

研究主要終點為獨立中心審查（ICR）根據RECIST 1.1標準評估的隊列1的客觀緩解率（ORR）；關鍵次要/探索性終點包括兩個隊列的ORR、PFS、緩解持續時間（DOR）、顱內療效（如顱內ORR）、總生存期（OS）以及安全性。并進行了多項事后探索性分析，深入評估不同亞組和特定情況下的療效模式。

研究結果

▌所有患者的最佳總體反應和反應持續時間

本研究納入了109例患者，其中隊列1為67例，隊列2為42例，數據截止時，隊列1有50.7%的患者仍在接受治療，中位治療時間為34.3個月；隊列2有21.4%的患者仍在治療，中位治療時間為10.5個月。經ICR評估，隊列1的ORR為79.1%，中位DOR為31.7個月；隊列2的ORR為47.6%，中位DOR為10.4個月。研究者評估結果與ICR一致。此外，ICR評估顯示隊列1中44人達PR, 9人達CR; 隊列2中17人達PR，3人達CR。

▌所有患者的PFS

隊列1與隊列2的中位PFS隨訪時間分別為35.8個月和33.1個月。根據ICR評估，兩個隊列的中位PFS分別為26.3個月與5.6個月。此外，研究者評估的中位PFS在隊列1中為26.3個月，在隊列2中為6.9個月。

圖1.所有患者的PFS（A）ICR評估的PFS；（B）研究者評估的PFS

▌腦轉移患者的顱內療效

在基線存在腦轉移的患者中，經ICR評估的隊列1的顱內ORR為83.8%，隊列2為50.0%。經確認獲得顱內客觀緩解的患者中，兩隊列中位顱內DOR均未達到（NR），其中隊列1的95%置信區間為30.6個月–NR，隊列2為5.6個月–NR。研究者評估結果與ICR一致。

根據事后分析結果：在全部患者中，隊列1和隊列2的中位顱內至進展時間（TTP）尚未達到，隊列1的24個月和36個月無事件發生概率分別為79.7%和74.0%；隊列2均為58.4%。在基線腦轉移患者中，隊列1的中位顱內TTP尚未達到，其24個月和36個月無事件發生概率分別為76.4%和66.2%；隊列2的中位顱內TTP為9.7個月，其24個月和36個月無事件發生概率均為31.1%。此外，基線腦轉移人群的中位PFS在隊列1中為26.3個月，在隊列2中為4.2個月。

疾病進展分析顯示，多數患者的原因為顱外病變進展。疾病進展時，隊列1有36.4%的患者無腦部病灶，30.3%存在顱內緩解，30.3%出現顱內進展；隊列2則分別有29.4%無腦部病灶、23.5%存在顱內緩解、35.3%出現顱內進展。

圖2.ICR評估的顱內療效。（A）ITT人群和（B）基線腦轉移患者的每個隊列中顱內TTP的Kaplan-Meier曲線。（C）基線腦轉移患者每個隊列中PFS的Kaplan-Meier曲線。

▌安全性

長期洛拉替尼治療沒有出現新的安全信號。

總結

這項針對中國ALK陽性非小細胞肺癌患者的長期隨訪數據進一步證實，洛拉替尼在經治患者中具有持久的療效和良好的安全性。在克唑替尼經治患者中，經ICR評估其中位PFS達到26.3個月。特別值得關注的是，在基線伴有腦轉移的患者中，洛拉替尼展現出卓越的顱內病灶控制能力，顱內ORR達83.8%，中位PFS同樣達到26.3個月。研究還發現，雖然疾病進展多源于顱外病灶，但顱內病灶仍能得到持續控制，這印證了其在腦轉移防治方面的雙重價值。長期隨訪未發現新的安全信號。這些結果支持洛拉替尼作為經治ALK陽性NSCLC的標準治療方案，尤其為腦轉移患者提供了重要治療選擇，對中國患者的臨床實踐具有重要指導意義。

參考文獻：

[1] Sung, H, Ferlay J , Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; John 71:209-249.

[2] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023; 11:354-366.

[3] Shun L, Qing Z, Xiaoqing L. et al. Updated Efficacy and Safety of Lorlatinib in a Phase 2 Study in Chinese Patients With Previously Treated Advanced ALK‐Positive Non‐small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024 Nov;25(7):e295-e303.e4.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。