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中國本土RENOTORCH研究證實(shí)靶免聯(lián)合療效，助力晚期腎癌患者生存期顯著延長。

腎細(xì)胞癌是中國常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，疾病負(fù)擔(dān)沉重。根據(jù)GLOBOCAN 2022年數(shù)據(jù)，我國年新發(fā)患者高達(dá)7.4萬例，死亡病例2.4萬例，5年患病率達(dá)21.9萬例[1]。尤為嚴(yán)峻的是，約30%的患者在初診時(shí)即為局晚期或晚期，另有三分之一表現(xiàn)為局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致整體生存率低下[2-3]。盡管中美腎癌患者分期分布差異不大，但中國患者的標(biāo)準(zhǔn)化5年生存率與美國存在明顯差距，我國在晚期腎癌治療策略上亟待優(yōu)化與突破[4-6]。

從1992年干擾素時(shí)代到2005年靶向治療，再到2018年開啟的靶免聯(lián)合新時(shí)代，中國腎癌的治療方案不斷演進(jìn)。本文將系統(tǒng)梳理中國腎癌治療現(xiàn)狀、靶免聯(lián)合的探索突破與臨床實(shí)踐，以饗讀者。

從單靶到雙免，再到靶免聯(lián)合：治療策略的持續(xù)演進(jìn)

當(dāng)前，我國腎癌治療模式正從單一的手術(shù)治療，逐步轉(zhuǎn)向以手術(shù)為基礎(chǔ)、結(jié)合系統(tǒng)性藥物治療的整合診療模式。醫(yī)生依據(jù)患者的臨床癥狀、影像學(xué)、病理及分子檢測結(jié)果，綜合評估其體能狀態(tài)、疾病分期及預(yù)后因素，并參考國內(nèi)外指南與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定個體化診療方案，力求實(shí)現(xiàn)治愈或控制腫瘤、延長生存期、提高生活質(zhì)量的目標(biāo)。在“健康中國2030”戰(zhàn)略指引下，腎癌診療日益趨向精準(zhǔn)化與個體化，助力更多患者實(shí)現(xiàn)“慢病化管理”。

然而，我國腎癌防治仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，尤其是晚期患者比例高、預(yù)后差。數(shù)據(jù)顯示，晚期腎癌患者一線接受靶向單藥治療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）大多不足1年，中位總生存期（OS）約為2年，提示單純靶向治療的療效已趨瓶頸[6-13]。

在晚期腎癌單靶治療之后，雙免聯(lián)合方案嶄露頭角。CheckMate-214研究[14]顯示，對比舒尼替尼單藥，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗可以在一定程度上提升晚期一線腎癌患者的OS（HR=0.72）和PFS（HR=0.88），為部分患者提供了新的選擇。

隨著靶向聯(lián)合免疫治療在多個實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破，腎癌治療也邁入新階段。CLEAR、CheckMate 9ER等多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)，靶免聯(lián)合方案在晚期一線腎癌中兼具安全性與有效性[15.16]。真實(shí)世界回顧性研究進(jìn)一步表明，在中高危患者中，靶免聯(lián)合相較于雙免聯(lián)合，能更顯著地延長PFS與OS，這一優(yōu)勢在中危人群中尤為突出[17]。《CSCO腎癌診療指南（2025）》[18]也明確指出，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層制定治療策略，中高危患者更適合采用靶向聯(lián)合免疫治療方案。

然而，在多種靶免聯(lián)合方案中，確定最適合中國人群的治療策略，成為臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問題，迫切需要基于中國人群的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

靶免聯(lián)合治療的機(jī)制與臨床突破

RENOTORCH研究[19]作為首個針對中國晚期腎癌人群的靶免聯(lián)合Ⅲ期臨床研究，填補(bǔ)了國際證據(jù)在中國人群適用性方面的空白。該研究納入了全國47家中心的421例既往未接受系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）患者，結(jié)果顯示阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療相較于舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)治療展現(xiàn)出卓越療效：中位無進(jìn)展生存期（PFS）由9.8個月顯著提升至18.0個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降35%（HR=0.65, P=0.0028）；中位總生存期（OS）在聯(lián)合組尚未達(dá)到，而舒尼替尼組為26.8個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降39%（HR=0.61, P=0.0186）；客觀緩解率（ORR）在聯(lián)合組達(dá)到56.7%，較舒尼替尼組的30.8%提升25.9%。安全性方面，該聯(lián)合方案未出現(xiàn)新的安全性信號，血液學(xué)毒性發(fā)生率低，整體耐受性良好，為中國患者提供了基于本土人群的高級別循證依據(jù)和可靠的用藥經(jīng)驗(yàn)。

靶免聯(lián)合治療的成功，不僅體現(xiàn)在臨床療效的突破，更源于其背后協(xié)同作用的科學(xué)機(jī)制。腎癌，尤其是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC），已被證實(shí)為免疫敏感性腫瘤。分子生物學(xué)分析顯示，ccRCC中PD-1表達(dá)顯著上調(diào)，而PD-L1在約75%的原發(fā)腫瘤中呈低表達(dá)狀態(tài)，這一特征為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)[20.21]。與此同時(shí)，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在塑造腫瘤免疫抑制微環(huán)境中扮演關(guān)鍵角色：它不僅直接抑制樹突狀細(xì)胞成熟、增加髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，還通過促進(jìn)異常血管生成和缺氧，間接阻礙T細(xì)胞浸潤并強(qiáng)化腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號[22-23]。

在此機(jī)制基礎(chǔ)上，選擇合適的靶向藥物至關(guān)重要。阿昔替尼作為新一代VEGF-TKI，在藥學(xué)特性方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。其對VEGFR-2的抑制活性（IC50）極低，選擇性更高[24]。通過"IC50 of RTK/IC50 of VEGFR-2"比值評估顯示，阿昔替尼的比值較其它第一代TKI更高，表明其靶點(diǎn)選擇性強(qiáng)、脫靶效應(yīng)低[25]。這一特性有助于避免因抑制PDGFR、KIT、FLT3等靶點(diǎn)引發(fā)的相關(guān)不良事件，從而在與免疫藥物聯(lián)合治療時(shí)維持更好的安全性基礎(chǔ)，為靶免協(xié)同作用的充分發(fā)揮提供了理想條件。

未來展望：個體化治療與聯(lián)合策略的優(yōu)化

盡管靶免聯(lián)合已成為中高危轉(zhuǎn)移性腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但治療策略的探索仍在不斷深化，近年來，已有“雙免聯(lián)合靶向”的三聯(lián)方案取得初步進(jìn)展。COSMIC-313研究[26]評估了卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗及伊匹木單抗的療效與安全性，結(jié)果顯示，在PFS方面，三聯(lián)治療組中位PFS未達(dá)到，而對照組為11.3個月，12個月PFS率分別是0.57和0.49（HR=0.73, P=0.01），提示療效有一定提升。在ORR、ToR等指標(biāo)上，三聯(lián)治療組也表現(xiàn)出一定優(yōu)勢。然而，安全性方面三聯(lián)治療組3或4級不良事件發(fā)生率高達(dá)79%，明顯高于對照組的56%。ALT、AST、高血壓、脂肪酶等指標(biāo)異常率都更高，且三聯(lián)組停藥率達(dá)45%，遠(yuǎn)高于對照組的24%。這提示我們，在追求更優(yōu)療效的同時(shí)，必須審慎權(quán)衡疊加治療帶來的毒性負(fù)擔(dān)。

展望未來，中國腎癌治療的發(fā)展將圍繞以下幾個方向持續(xù)推進(jìn)：深化本土證據(jù)，以RENOTORCH研究為基礎(chǔ)，進(jìn)一步積累中國人群靶免聯(lián)合治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，為臨床用藥選擇提供更充分的依據(jù)；推動精準(zhǔn)個體化治療，積極探索預(yù)測療效和毒性的生物標(biāo)志物，逐步實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的治療策略；優(yōu)化聯(lián)合治療策略，在探索三聯(lián)療法等強(qiáng)化方案時(shí)，嚴(yán)格評估其風(fēng)險(xiǎn)獲益比，確保患者在生存延長的同時(shí)維持良好的生活質(zhì)量；拓展治療場景，將靶免聯(lián)合的成功經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于更早期的疾病階段，積極探索其在輔助治療與新輔助治療中的潛力。

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