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△論文首頁(yè)

2025年11月19日，國(guó)際四大頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊之一的《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（British Medical Journal，The BMJ），以“Targeted therapy in advanced BRAF-mutated colorectal cancer: systematic review and network meta-analysis（晚期BRAF突變結(jié)直腸癌的靶向治療：系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀meta分析）”為題，在線發(fā)表了海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）腫瘤科臧遠(yuǎn)勝、秦保東教授團(tuán)隊(duì)最新研究論著（RESEARCH）。該研究對(duì)治療BRAF突變型腸癌的治療方案進(jìn)行了全面、深入的研究，為該類患者的療效突破提供了原創(chuàng)“長(zhǎng)征方案”的關(guān)鍵證據(jù)。

△11月20日，醫(yī)院舉行腫瘤科臨床研究成果在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表發(fā)布會(huì)

上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科主任臧遠(yuǎn)勝教授為該論文唯一通訊作者，秦保東副教授為第一作者，副主任焦曉棟副教授、王湛教授、柳珂副教授為共同第一作者，所有作者均來(lái)自于上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科。

△臧遠(yuǎn)勝教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行科研討論

在腸癌患者中，BRAF突變型約占5%至10%，其臨床特點(diǎn)是進(jìn)展迅速、療效較差、生存期短。在既往，為了盡可能抓住稍縱即逝的治療機(jī)會(huì)，國(guó)內(nèi)外指南中的首選方案是“三藥聯(lián)合化療+抗血管生成治療”，也即將腸癌常用的三種化療藥物一次性全部用上，意圖全力阻擊這種難治性腫瘤的進(jìn)展，可見該類腫瘤的兇險(xiǎn)，實(shí)際上，很多病情快速進(jìn)展的腸癌，都可能是BRAF基因突變?cè)谄渲凶魉睢Ｄ壳埃改弦髮?duì)所有的腸癌患者的組織標(biāo)本都進(jìn)行BRAF基因突變檢測(cè)。但最大的困境是，盡管針對(duì)該類腫瘤的治療在全球范圍內(nèi)已經(jīng)并繼續(xù)開展著大量研究，方案的總體有效率大多徘徊在20%至40%，亟待突破。

△臧遠(yuǎn)勝教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行臨床查房

對(duì)BRAF突變型腸癌的治療有兩種主流觀點(diǎn)：一種認(rèn)為，該型腸癌由于BRAF突變強(qiáng)烈激活了癌細(xì)胞的快速增殖，因此治療方案應(yīng)以強(qiáng)力壓制細(xì)胞增殖的化療乃至多藥聯(lián)合化療為主，這是一種“突變結(jié)果導(dǎo)向”的治療方案，也正是既往指南中的方案；另一種認(rèn)為，既然癌細(xì)胞增殖力強(qiáng)的原因是BRAF基因的驅(qū)動(dòng)，因此治療方案應(yīng)以強(qiáng)力壓制突變信號(hào)的靶向乃至多藥靶向聯(lián)合為主，這是一種“增殖原因?qū)颉钡闹委煼桨福熜圆顝?qiáng)人意。

上海長(zhǎng)征醫(yī)院臧遠(yuǎn)勝、王湛教授經(jīng)過大量基礎(chǔ)研究和臨床探索，提出了以腸癌常用三種化療藥物中的兩種特定藥物，聯(lián)合腸癌常用多種靶向藥物中的兩種特定藥物，開發(fā)出“雙藥化療聯(lián)合BRAF/EGFR雙靶治療方案（雙靶雙化）”的“長(zhǎng)征方案”——“IMPROVEMENT方案”，并開展了單中心II期原創(chuàng)臨床研究。結(jié)果證實(shí)，該方案的有效率達(dá)85%，相關(guān)研究于2022年發(fā)表于《歐洲癌癥雜志》（

EJC

由于針對(duì)BRAF突變腸癌的研究眾多，雖然“IMPROVEMENT方案”的療效從數(shù)據(jù)上更優(yōu)，但缺乏與其他更多方案的比較，因此，還缺乏將“雙靶雙化”方案推上“最優(yōu)解”的關(guān)鍵循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，臧遠(yuǎn)勝、秦保東教授團(tuán)隊(duì)開展了目前納入最大樣本量BRAF突變腸癌治療方案的研究探索，以期回答5個(gè)科學(xué)問題：

①靶向治療是否為該類患者必需？

②該類患者的信號(hào)通路相關(guān)靶點(diǎn)有BRAF、MEK、EGFR等，如何選擇？

③僅靶向治療足夠嗎，如果要加化療，加幾個(gè)、加哪幾個(gè)化療藥物能使患者獲益最大？

④靶向治療應(yīng)盡早啟動(dòng)，還是后續(xù)保底？

⑤“雙靶雙化”方案的安全性如何？

而通過一項(xiàng)研究解決上述問題的最佳也是唯一方法，就是整合所有BRAF突變腸癌研究數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀薈萃分析，然而這項(xiàng)工作對(duì)數(shù)據(jù)規(guī)模和統(tǒng)計(jì)方法都提出了極高要求，同時(shí)面臨模型架構(gòu)復(fù)雜、統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證層級(jí)多的技術(shù)瓶頸。為此，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了目前樣本量最大的BRAF突變晚期腸癌研究隊(duì)列（涵蓋4633例患者），創(chuàng)新性地采用三重研究模型——單臂薈萃分析、直接配對(duì)薈萃分析與間接網(wǎng)狀薈萃分析相互印證，基于兩個(gè)關(guān)鍵維度（一線治療、二線及后線治療）系統(tǒng)追蹤評(píng)估五大臨床終點(diǎn)（總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、疾病控制率與3級(jí)以上不良事件），全面解析不同治療方案的療效與安全性。

研究首次通過多模型交叉驗(yàn)證確認(rèn)：EGFR/BRAF雙靶治療是BRAF突變腸癌的核心治療基石。值得關(guān)注的是，長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科設(shè)計(jì)的“雙靶雙化”方案，在系統(tǒng)性評(píng)估中展現(xiàn)出優(yōu)秀的治療效果與可控的安全性，被證實(shí)為該難治性腸癌人群的首要選擇。此外，研究創(chuàng)新性地提出“分層強(qiáng)化、后線降階”的治療策略：一線推薦采用“雙靶雙化”的相對(duì)高強(qiáng)度模式，后線則可采用“雙靶去化療”的優(yōu)化方案，在保證療效的同時(shí)顯著提升治療耐受性。

△一線和二線或后線治療不同方案的療效比較

全文循證醫(yī)學(xué)證據(jù)量及研究深度在一定程度上填補(bǔ)了該領(lǐng)域系統(tǒng)性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的空白，為臨床決策提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。RESEARCH正文16頁(yè)，結(jié)論包含了6張正文主圖/表及長(zhǎng)達(dá)110頁(yè)的圖表附件材料。這項(xiàng)研究不僅明確了長(zhǎng)征原創(chuàng)“雙靶雙化”方案及歐美原創(chuàng)類似“雙靶雙化”方案在BRAF突變腸癌中的核心地位，對(duì)比驗(yàn)證了“長(zhǎng)征方案”最高客觀有效率的數(shù)據(jù)，其多層次分析框架與個(gè)體化治療建議更為現(xiàn)行指南提供了高級(jí)別循證依據(jù)，對(duì)推動(dòng)該難治癌種的精準(zhǔn)治療具有重要意義。

△一線和二線或后線治療中不同方案療效和安全性的貝葉斯排名

BMJ

△腫瘤科團(tuán)隊(duì)

作者介紹

通訊作者：臧遠(yuǎn)勝

上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科主任

腫瘤學(xué)教研室主任

主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

專注于肺癌、腸癌、胃癌及疑難腫瘤的精準(zhǔn)治療。先后擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤支持康復(fù)治療專委會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多原發(fā)/不明原發(fā)灶腫瘤學(xué)組副組長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員、上海市抗癌協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)候任主任委員等職務(wù)；主持國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重大專項(xiàng)子課題、國(guó)家衛(wèi)健委課題、上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目等課題十余項(xiàng)；近五年以第一/通訊作者在

BMJ、STTT

Nat Commun、JTO、JEM、JITC

EJC、IJC

作者介紹

第一作者：秦保東

上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科

副主任醫(yī)師、副教授

主要研究難治性腫瘤臨床精準(zhǔn)診療決策的優(yōu)化研究.以第一/共一作者于

BMJ、STTT、JTO、JITC、EJC、IJC

本文來(lái)源：上海長(zhǎng)征醫(yī)院

責(zé)任編輯：Sheep

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