導語：

骨肉瘤是兒童和青少年臨床常見的原發(fā)惡性骨腫瘤[1]。局限性骨肉瘤患者的5年生存率約為60%，而進展期（復發(fā)或轉(zhuǎn)移）骨肉瘤患者的5年生存率僅約20%[2]。對于復發(fā)難治性患者，二線化療方案的中位無進展生存期（mPFS）僅為1-3個月，臨床需求迫切[3，4]。因此，尋找新的有效治療靶點具有重要意義。HS-20093是一款靶向B7-H3的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。ARTEMIS-002研究數(shù)據(jù)顯示，HS-20093在復發(fā)難治性骨肉瘤患者中展現(xiàn)了優(yōu)異的疾病控制力和可控的安全性[5]。為此，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀北京積水潭醫(yī)院牛曉輝教授，圍繞B7-H3靶點的臨床價值、研究數(shù)據(jù)及未來方向進行深度分享。

平臺期突圍在即：B7-H3成為骨肉瘤最具潛力靶點

Q1：目前復發(fā)難治性骨肉瘤的治療瓶頸突出，傳統(tǒng)治療方案療效有限。請問，在您的臨床經(jīng)驗與研究中，哪個靶點或者藥物在骨肉瘤領(lǐng)域特異性高、臨床潛力大？

牛曉輝教授：

骨肉瘤本身異質(zhì)性很高。傳統(tǒng)治療方法從上世紀70年代開始，與歷史相比已經(jīng)有了極大進步，但到80年代后，治療進入了一個平臺期。臨床希望通過突破瓶頸，使更多病人的治療結(jié)果有所好轉(zhuǎn)。

大家一直在尋找各個突破點，其中B7-H3被認為是最有可能獲得突破的靶點。B7-H3是眾多免疫檢查點之一，在骨肉瘤中特異性高、臨床潛力突出，表達率可達80%以上[4]，而在正常組織中的表達有限。該靶點介導免疫逃逸，驅(qū)動增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及復發(fā)。靶向B7-H3，既能殺傷腫瘤細胞，又能逆轉(zhuǎn)免疫微環(huán)境。目前，B7-H3 ADC藥物在復發(fā)難治性骨肉瘤中已顯現(xiàn)出優(yōu)異的疾病控制力，安全性可控、耐受性良好。

圖1靶向B7-H3的免疫治療作用機制

Q2：2025年ESMO大會更新的ARTEMIS-002研究數(shù)據(jù)顯示，在既往經(jīng)多線治療的骨肉瘤患者中，B7-H3靶向ADC藥物HS-20093 12 mg/kg劑量組的中位無進展生存期（PFS）為8.3個月，中位緩解持續(xù)時間（DoR）長達19.8個月。結(jié)合目前臨床上骨肉瘤后線治療方案缺乏，您如何評價這項研究結(jié)果對患者后線治療的潛在價值？

牛曉輝教授：

如前所述，骨肉瘤的治療從上世紀80年代以后即進入平臺期，5年生存率很難再進一步提高。平臺期的出現(xiàn)，關(guān)鍵在于部分患者從局限性腫瘤發(fā)展為轉(zhuǎn)移性腫瘤，進入晚期階段。這些晚期患者經(jīng)過一線治療后仍會繼續(xù)進展，進入二線治療。而二線治療的效果一直不理想。

即使經(jīng)過當前公認有效的二線治療，這些患者的中位PFS也只有3-5個月[3]。這是一個長期難以突破的瓶頸，臨床上迫切需要新的治療選擇。

在HS-20093的臨床試驗中，研究數(shù)據(jù)令人鼓舞。根據(jù)2025年ESMO大會更新的ARTEMIS-002研究結(jié)果，在30例可評估的骨肉瘤患者（12 mg/kg劑量組）中，確認的客觀緩解率（cORR）為20.0%，疾病控制率（DCR）達到86.7%，中位無進展生存期（mPFS）為8.3個月[5]。該結(jié)果與歷史數(shù)據(jù)中二線治療3-5個月的中位PFS相比，具有明顯提升。

綜合來看，ARTEMIS-002研究為復發(fā)難治性骨肉瘤患者提供了一個有效的候選治療方案，填補了這一領(lǐng)域的后線治療空白。

Q3：青少年是骨肉瘤的高發(fā)群體，ARTEMIS-002研究隊列3納入了6例青少年骨肉瘤患者（≥12歲）。您如何解讀這部分數(shù)據(jù)？對未來在青少年患者中應用B7-H3 ADC有何啟示？

牛曉輝教授：

從原發(fā)骨腫瘤的發(fā)病曲線來看，高發(fā)年齡在10-25歲，青少年為主，因此必須對青少年骨肉瘤患者給予足夠重視。解決青少年患者的治療問題，是骨肉瘤整體治療中不可回避的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

ARTEMIS-002研究專門設(shè)立了隊列3，納入了6例青少年骨肉瘤患者，中位年齡為15.5歲（范圍12-16歲）。研究結(jié)果顯示，青少年患者的藥代動力學特征與成人基本一致，12 mg/kg的劑量方案在青少年中切實可行且安全。在療效方面，12 mg/kg劑量組在骨肉瘤患者中的cORR為20.0%，DCR為86.7%，中位無進展生存期（mPFS）為8.3個月，中位總生存期（mOS）尚未達到[5]。其中，6例青少年患者的 cORR 為16.7%，DCR 為83.3%，mPFS 為6.1個月，顯示青少年患者的療效與成人相近。這些數(shù)據(jù)為B7-H3 ADC在青少年骨肉瘤患者中的應用提供了初步但有價值的證據(jù)。

當然，當前青少年患者的樣本量有限，僅6例，所提供的證據(jù)仍比較初步。以往的研究多聚焦于18歲以上的成年患者，但對于骨肉瘤這種具有鮮明發(fā)病年齡特征的腫瘤，絕不能忽視16歲以下的患者群體。未來有必要開展更大樣本量的研究，進一步驗證B7-H3 ADC在青少年患者中的療效和安全性，并探索更適合這一年齡段的治療策略。

綜上，ARTEMIS-002研究在青少年骨肉瘤患者中的探索是一個重要的開端，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。解決大部分骨肉瘤患者的治療問題，必須覆蓋這一高發(fā)群體，這也是未來臨床研究的重要方向。

Q4：ADC藥物在展現(xiàn)療效的同時，安全性管理也是臨床關(guān)注的重點。根據(jù)目前的研究觀察，HS-20093在骨肉瘤患者中的安全性特征如何？

牛曉輝教授：

ARTEMIS-002研究所用ADC藥物的靶點B7-H3不存在于腫瘤細胞，在正常組織上也有一定程度的表達。值得慶幸的是，骨肉瘤中B7-H3的表達率遠高于正常組織水平，這為治療提供了選擇性窗口。但無論如何，除療效外，安全性始終是臨床實踐中至關(guān)重要的考量因素。

在HS-20093的臨床試驗中，骨肉瘤患者的總體安全性可控。根據(jù)2025年ESMO大會更新的數(shù)據(jù)，所有接受12 mg/kg劑量治療的患者均出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAE），其中≥3級的TRAEs主要為血液學不良反應，包括中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少等[5]。然而，這些不良反應通過標準的支持治療（如升白細胞、升血小板等對癥處理）均可逆轉(zhuǎn)、可管理。

特別值得關(guān)注的是，因不良反應導致停藥的比例非常低。在骨肉瘤患者中，僅1例患者（3.1%）因治療相關(guān)不良事件而停止治療[5]。這一數(shù)據(jù)表明，HS-20093的不良反應雖難以完全避免，但嚴重程度可控，患者對治療的耐受性總體良好。

當然，我們也期待在正在進行的III期研究（ARTEMIS-011）中，能夠獲得更大樣本量的安全性數(shù)據(jù)，進一步驗證HS-20093在骨肉瘤患者中的長期安全性特征。

Q5：HS-20093已獲NMPA突破性治療藥物認定。針對既往二線治療失敗的骨肉瘤患者，對比雙藥化療的III期ARTEMIS-011研究正在開展。請問，您如何評價其在骨肉瘤領(lǐng)域的應用前景？未來還有哪些值得進一步探索的方向？

牛曉輝教授：

HS-20093獲得NMPA突破性治療藥物認定，表明監(jiān)管機構(gòu)認可這類藥物在骨肉瘤治療中的明確作用和臨床價值。因此，有必要在骨肉瘤治療中進一步擴展其應用，以體現(xiàn)更多臨床價值。

目前正在開展的ARTEMIS-011 III期臨床試驗（NCT05830123），旨在比較HS-20093 12 mg/kg與常規(guī)化療方案在既往二線治療失敗的骨肉瘤患者中的安全性和有效性。該研究入組年齡≥12歲的患者，主要終點為PFS。若取得陽性結(jié)果，HS-20093將成為復發(fā)難治性骨肉瘤患者的重要治療選擇。

展望未來，我們的探索方向主要集中在以下幾個方面：

首先，繼續(xù)深挖B7-H3這一靶點。該靶點雖非全新靶點，但隨著ADC藥物技術(shù)的發(fā)展及對骨肉瘤分子層面研究的深入，對其認識也在不斷更新。臨床不僅要利用靶點進行治療、還應探索靶向治療與有效化療藥物的聯(lián)合應用，以期改變免疫微環(huán)境和免疫狀態(tài)，同時直接殺傷腫瘤，實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。推動個體化治療策略的制定。回顧歷史，骨肉瘤的治療從單純手術(shù)時代5年生存率僅20%[6]，隨著化療的應用，綜合治療后5年生存率提升至60%–70%[7]，這是一次革命性進步。但仍有患者因疾病進展進入晚期，在死亡線上掙扎。如今，通過ADC藥物、化療、抗血管生成治療、特殊靶點聯(lián)合治療及免疫治療等多種手段的綜合應用，有理由相信能夠為更多患者帶來希望。

最后，需強調(diào)，骨肉瘤作為一類罕見腫瘤，需要從事骨肉瘤診療工作的醫(yī)生攜手共進，共同開展臨床研究。相信中國必將率先在世界上形成突破，使中國骨肉瘤患者能夠從本土研究和藥物中獲益。

總結(jié)

骨肉瘤治療歷經(jīng)數(shù)十年平臺期，終于在后線治療中迎來實質(zhì)性進展。B7-H3靶點的臨床價值在ARTEMIS-002研究中得到初步驗證，HS-20093為復發(fā)難治性患者提供了兼具療效與安全性的新選擇。青少年患者與成人獲益一致的趨勢，展現(xiàn)了該策略覆蓋全年齡段的應用前景。隨著III期研究數(shù)據(jù)的成熟和聯(lián)合治療模式的探索，骨肉瘤治療有望從“單兵突進”走向“協(xié)同作戰(zhàn)”，真正實現(xiàn)患者長期生存的突破。

專家簡介

牛曉輝 教授

北京積水潭醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，教授、博士生導師
  

• 北京積水潭醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤診療研究中心 主任
  

• 中國臨床腫瘤學會（ CSCO）理事
  

• 中國臨床腫瘤學會（ CSCO）黑色素瘤專家委員會 主任委員
  

• 中國臨床腫瘤學會（ CSCO）肉瘤專家委員會 前任主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會（ CACA）常務理事
  

• 中國抗癌協(xié)會（ CACA）肉瘤康復專業(yè)委員會 主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會（ CACA）肉瘤專業(yè)委員會 前任主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會（ CACA）骨腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤專委會 副主任委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會 腫瘤多學科腫瘤診療專業(yè)委員會 常務委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會 骨科分會骨腫瘤專業(yè)組 副組長
  

• 中華醫(yī)學會 骨科分會 骨腫瘤專業(yè)組 副組長
  

• 北京醫(yī)學會 骨科分會 骨腫瘤學組 前組長
  

• 國際保肢協(xié)會 ISOLS Bylaws Committee Member
  

• SICOT Tumor Committee Member
  

• 亞太骨與軟組織腫瘤學會（ APMSTS）常務理事
  

• 東亞骨與軟組織腫瘤協(xié)作組（ EAMOG）前主席、常務理事
  

• 《中國骨與關(guān)節(jié)雜志》副總編輯
  

• 擔任 34家SCI期刊審稿專家
  

• 以第一作者或通訊作者發(fā)表論文 262篇，其中SCI文章44篇

參考文獻：

[1] Ottaviani G, Jaffe N. The epidemiology of osteosarcoma. Cancer Treat Res. 2009;152:3-13.
[2] Meltzer PS, Helman L. New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma. N Engl j Med. 2021;385(22):2066-2076
[3] Low K, Foulkes P, Hills F, et al. The efficacy of gemcitabine and docetaxel chemotherapy for the treatment of relapsed and refractory osteosarcoma: A systematic review and pre-clinical study. Cancer Med. 2024;13(18):e70248.
[4] Wang L, Zhang Q, Chen W, et al. B7-H3 is overexpressed in patients suffering osteosarcoma and associated with tumor aggressiveness and metastasis. PLoS One. 2013;8(8):e70689.
[5] Xie L, Shen J, Xu J, et al. ARTEMIS-002: a phase II study of HS-20093 in patients with relapsed or refractory sarcomas. Ann Oncol. 2025;36(suppl 2):S1337.
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[7] Bao J., Shi Q., Qu G. Recent advances and future perspectives in multidisciplinary research on osteosarcoma. Holist Integ Oncol 5, 1 (2026).