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聚焦高成長公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

意料之外的驚喜來了！昨天收盤長春高新發(fā)布公告，其下屬公司上海賽增醫(yī)療與Yarrow Bioscience簽訂關(guān)于GenSci098管線的BD協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，賽增醫(yī)療預(yù)計(jì)可獲得1.2億美元首付款及近期開發(fā)里程碑款項(xiàng)(包括7000萬美元不可退還、不可抵扣的首付款，及后續(xù)5000萬美元的近期開發(fā)里程碑款項(xiàng))，后續(xù)里程碑付款和銷售額提成方面。賽增醫(yī)療將有權(quán)就本次獨(dú)家許可至多獲得13.65億美元里程碑付款，后續(xù)產(chǎn)品上市后并有權(quán)獲得超過凈銷售額10%的銷售提成。

這次BD是RTW Investments風(fēng)投公司組的局，Yarrow Bioscience目前是一家還沒有公司官網(wǎng)，員工人數(shù)10-50人的小型biotech。而GenSci098則是一項(xiàng)還非常早期，目前還沒有臨床數(shù)據(jù)的管線。這場交易無論怎么看，都顯得過于早期，但是，筆者認(rèn)為仍然有一些公開信息，可供我們串聯(lián)。

但是7000萬美金畢竟是不小的數(shù)字，筆者在這其中產(chǎn)生了強(qiáng)烈的好奇心，希望能夠?qū)λ委煹募膊∨c相關(guān)管線格局進(jìn)行整理。

01

靶點(diǎn)與前代藥物

我們先從這個(gè)靶點(diǎn)開始解釋，公告給它的名字是TSHR，它的全稱是促甲狀腺激素受體。我們從回顧宏觀的甲狀腺激素軸開始。如下圖所示，它的全稱是下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸（HPT axis）。這里我們引入一個(gè)非常重要的調(diào)節(jié)模式：負(fù)反饋調(diào)節(jié)。甲狀腺系統(tǒng)最有名的就是它的負(fù)反饋調(diào)節(jié)：例如垂體對(duì)身體內(nèi)甲狀腺激素濃度的變化十分敏感，甲狀腺激素分泌過多的話，垂體能夠迅速感知到甲狀腺激素濃度高于正常水平，收到這個(gè)信號(hào)后，垂體會(huì)減少促甲狀激素（TSH）的分泌，從而減少甲狀腺分泌甲狀腺激素，從而使得體內(nèi)甲狀腺激素濃度降低回歸正常水平。

那TSH的受體呢？這個(gè)受體就是TSHR。循環(huán)中的促甲狀腺激素（TSH）與甲狀腺激素受體（TSHR）結(jié)合后，會(huì)引發(fā)G蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高。cAMP水平升高，甲狀腺細(xì)胞的功能就被激發(fā)出來了，例如碘泵，甲狀腺球蛋白的合成、碘化、內(nèi)吞作用和蛋白水解，具體每一個(gè)功能我們不做過度詳細(xì)的拆解。

但是有些疾病，就會(huì)在這個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中出現(xiàn)異常。最典型的就是Graves病，它可以看做是一種自身免疫性疾病。這病的機(jī)制是機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)促甲狀腺激素受體（TSHR）的自身抗體（如促甲狀腺激素受體抗體TR antibody），這些抗體模擬促甲狀腺激素（TSH）的作用，刺激甲狀腺細(xì)胞增殖和甲狀腺激素過度合成與分泌，使得體內(nèi)甲狀腺激素T3,T4含量異常升高，只有這樣嗎？當(dāng)然不止。我們剛才講到了負(fù)反饋通路，而垂體中的甲狀腺素受體被過量的甲狀腺素激活，通過負(fù)反饋回路抑制TSH的釋放。其結(jié)果是循環(huán)中甲狀腺激素水平極高，而TSH水平較低。Graves病在表現(xiàn)出的癥狀中有一種被大家所熟知：甲狀腺亢進(jìn)，簡稱甲亢。

并且，Graves病還和甲狀腺眼病息息相關(guān)。根據(jù)IMVT公司介紹PPT中的數(shù)據(jù)，在診斷為Graves病的患者當(dāng)中，約40%的患者被甲狀腺眼病所影響。最多有8%的TED患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退性視神經(jīng)病變(視覺功能受損，導(dǎo)致永久性視力喪失)。關(guān)于甲狀腺眼病，我們之前關(guān)于IGF-1R單抗tepezza寫過很多總結(jié)，這里不做太多贅述。

其實(shí)吧Graves病按理來說是有比較成熟的治療方案的：用甲狀腺激素合成抑制劑，抑制它的合成就行。主要的抗甲狀腺藥物包括卡比馬唑（英國）、甲巰咪唑（美國）和丙硫氧嘧啶（PTU），此外高氯酸鉀屬于用的少的藥。

抗甲狀腺藥物的缺點(diǎn)是一個(gè)療程后的復(fù)發(fā)率很高（約50%），尤其是在停藥后的頭6個(gè)月。有證據(jù)表明，長期（5-10 年）甚至終身使用小劑量卡比馬唑和甲巰咪唑治療是一種安全有效的選擇。從它的復(fù)發(fā)率高以及長達(dá)5-10年的給藥我們可以知道，該藥物看來是有一些治標(biāo)不治本的特點(diǎn)的，除此之外，該類藥物有著它們的副作用，稍微常見一點(diǎn)的中性粒細(xì)胞減少，罕見一點(diǎn)的是肝功能損害。

02

先驅(qū)者K1-70

所以現(xiàn)在，新的療法正在被開發(fā)。雖然Gensci098現(xiàn)在是全世界是同靶點(diǎn)藥物中最領(lǐng)先的，但并不從來就是。在它之前，有一款名為K1-70的TSHR單抗進(jìn)入到了臨床試驗(yàn)階段，但是如下圖所示，該藥物現(xiàn)在已經(jīng)停止開發(fā)，原因不詳。

簡單對(duì)臨床試驗(yàn)過程進(jìn)行回顧，18名患者參加試驗(yàn)，12名患者肌肉注射，分為4組，劑量從0.2mg/次-25mg/次，6名患者接受靜脈注射，分別接受50mg/次和150mg/次的注射。安全性方面，18名患者發(fā)生了22例與研究相關(guān)的不良反應(yīng)事件。所有TEAE均為輕度或中度，未發(fā)生嚴(yán)重TEAE，也未發(fā)生導(dǎo)致停藥、減量或中斷治療的TEAE，更未觀察到導(dǎo)致死亡的TEAE，所以可以排除因?yàn)榘踩远Ｖ归_發(fā)的可能。

高劑量（25 mg肌注、50 mg靜脈注射和150 mg 靜脈注射）則觀察到明顯的藥效學(xué)效應(yīng)，表現(xiàn)為游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）和游離甲狀腺素（fT4）水平降低，促甲狀腺激素（TSH）水平升高。在較高劑量組4–6中，9例受試者（100%）均在給藥后第28天或之前從給藥時(shí)的甲狀腺功能正常狀態(tài)（3例）或甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)（6例）進(jìn)展為甲狀腺功能減退狀態(tài)。

此外，對(duì)眼部癥狀的改善也非常明顯，例如，受試者501（靜脈注射50 mg K1-70）在第14天右眼的突眼程度從篩選時(shí)的19 mm改善至14 mm，左眼從篩選時(shí)的19 mm改善至16 mm。對(duì)于502號(hào)受試者（靜脈注射50mg K1-70），右眼突眼從篩選時(shí)的23毫米減少到研究結(jié)束時(shí)的17毫米，左眼突眼從篩選時(shí)的21毫米減少到研究結(jié)束時(shí)的17毫米。

我們從這個(gè)藥效結(jié)果可以知道，這個(gè)K1-70在療效上是絕對(duì)可以的，可以排除K1-70是因?yàn)樗幬锉旧硪驗(yàn)榀熜Щ蛘甙踩远K止開發(fā)的原因。

03

前沿格局幾何

那么，其它格局又幾何呢？例如我們剛才提到的IMVT，例如Viridian Therapeutics（VRDN）。

先看IMVT，它的話有一款產(chǎn)品我們或許會(huì)比較熟悉——IMVT-1401，也就是BD給和鉑的巴托利單抗，后來又BD給了石藥。當(dāng)然后面IMVT把1401的優(yōu)先級(jí)向后調(diào)，主推下一代非常驚艷的同靶點(diǎn)管線IMVT-1402。

目前我們能看到的還是巴托利單抗的數(shù)據(jù)，該藥靶向FcRn，之前文章做過較多拆解，這里我們不做贅述。在概念驗(yàn)證的臨床中，研究納入了經(jīng)證實(shí)患有活動(dòng)性格雷夫斯病的患者，這些患者盡管接受了抗甲狀腺藥物（ATD）治療，但仍存在促甲狀腺激素受體自身抗體（TRAb）升高和甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀。該研究的關(guān)鍵終點(diǎn)是第24周時(shí)，游離三碘甲狀腺素(T3) 和游離甲狀腺素(T4) 達(dá)到正常值或T3 / T4低于正常值下限(LLN) ，且ATD 劑量未比基線增加的參與者比例。

在第48周，即六個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)，約80% (17/21) 的患者T3/T4值維持在正常值上限以內(nèi)常值上限，表明停藥六個(gè)月后療效仍具有良好的持久性。

在這17例患者中，約50%（8/17）達(dá)到無抗甲狀腺藥物（ATD）緩解，另有約30%（5/17）在停藥6個(gè)月后仍需服用2.5 mg/天的ATD。

現(xiàn)在IMVT-1402的市場定位很明確，它的IIb期臨床做的就是對(duì)ATD藥物無反應(yīng)的患者。

VRDN就是做出Veligrotug的那家biotech，它的Veligrotug以及VRDN-003此前已經(jīng)寫過，這里不多對(duì)治療TED的療效進(jìn)行贅述。說個(gè)比較有意思的信息，VRDN把Veligrotug和VRDN-003的凈銷售額的版稅賣給了一家類似于royalty的融資機(jī)構(gòu)——DRI Healthcare Trust，總收購價(jià)最高可達(dá)3億美元，其中包括5500萬美元的首付款和最高1.15億美元的近期臨床和監(jiān)管里程碑付款。

而DRI Healthcare將從Viridian的TED系列產(chǎn)品（veligrotug和VRDN-003）的美國年度凈銷售額中獲得分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。具體而言，DRI有權(quán)獲得凈銷售額6億美元及以下部分的7.50%（第一級(jí)），超過6億美元但不超過9億美元部分的0.80% （第二級(jí)），以及超過9億美元但不超過20億美元部分的0.25%（第三級(jí)）。

結(jié)語：最后，雖然說GenSci098此前沒有太多可以參考的先例，但是每一個(gè)靶點(diǎn)first in class的研發(fā)，何嘗不是這種狀況，沒有任何可參考先例，摸著石頭過河呢？而如果GenSci098在Graves病和TED適應(yīng)癥中成功，tepezza的20億美金左右銷售額，或許只是gensci098的想象力下限。

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