12 月 15 日，FDA 正式批準阿斯利康與第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Enhertu（T- Dxd，DS-8201），與羅氏Perjeta（pertuzumab）聯合用于HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌的一線治療。

這一批準堪稱 HER2 陽性乳腺癌治療領域的里程碑事件。HER2陽性腫瘤的藥物研發之路，凝聚了全球同行數十年的不懈探索 —— 下面我們就來梳理HER2 陽性乳腺癌治療的進化歷程。

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化療時代（1998 年前）

在曲妥珠單抗（赫賽汀）問世之前，HER2陽性乳腺癌因其侵襲性強、預后極差，被稱為“壞消息中的壞消息”。

臨床數據：

• 中位 OS 僅約20.3 個月，PFS 4.6 個月，ORR 不足 30%
• 主要方案：蒽環類 + 環磷酰胺 (AC) 或紫杉類單藥 / 聯合，僅細胞毒作用，缺乏靶向性

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曲妥珠單抗(Herceptin) 時代（1998-2012）

HER2 陽性腫瘤治療的核心突破，始于科學家對驅動基因 HER2 的發現，以及首個靶向HER2 單克隆抗體的成功研發。

早在 20 世紀80 年代，全球已有至少三個核心實驗室從不同研究方向獨立探索 HER2：其中哈佛大學Weinberg 實驗室從癌基因視角出發，成功發現 HER2 的同源基因 neu；而 Mark Greene 實驗室則通過篩選，獲得了首個針對 HER2 的單克隆抗體，為后續靶向治療奠定了關鍵基礎。

HER2單抗的商業化進程最終由 Genentech 公司推動落地 ——1998 年，首個靶向 HER2 的人源化單克隆抗體 “曲妥珠單抗” 正式獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，這一里程碑事件徹底改寫了 HER2 陽性乳腺癌的治療格局。

關鍵性 III 期臨床試驗數據表明，在HER2 陽性晚期乳腺癌一線治療中，相較于單純化療方案，“曲妥珠單抗聯合化療”的治療方案可將患者中位總生存期（OS）從 20.3 個月顯著延長至 25.1 個月，顯著降低患者死亡風險。這一突破性結果，標志著腫瘤治療理念正式從傳統“無差別殺傷”的化療模式，邁入“精準打擊” 的靶向治療新時代。

里程碑研究：H0648g[1]

• 設計：隨機 III 期，469例 HER2 陽性轉移性乳腺癌，一線治療
• 方案對比
• • 化療（多柔比星聯合環磷酰胺，或者紫杉醇單藥）：OS 20.3 個月，PFS 4.6 個月，ORR 32%
  • 化療 + 曲妥珠單抗：OS 25.1 個月（延長4.8 個月，P= 0.046），PFS 7.4 個月（延長2.8 個月，P<0.001），ORR 50%（提升16個百分點，P<0.001

關鍵獲益：

• 死亡風險降低 20%，疾病進展風險降低 49%
• 中位 OS 突破 2 年，創造乳腺癌治療新紀錄
• 1998 年：曲妥珠單抗獲 FDA 批準，聯合紫杉醇成為HER2 陽性轉移性乳腺癌一線標準治療

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雙抗體聯合時代（2012-2025）

從單靶到雙靶：為了進一步提高療效，研究者開發了靶向HER2不同表位的帕妥珠單抗。關鍵的III期臨床研究CLEOPATRA是雙靶治療的奠基性試驗。該研究顯示，在曲妥珠單抗和化療的基礎上加入帕妥珠單抗，能同時顯著延長PFS和OS，尤其是將中位OS歷史性地延長至57.1個月（近5年）。這一成果使“曲帕雙靶+化療”方案成為全球公認的一線標準治療長達十余年。

里程碑研究：CLEOPATRA[2, 3]

• 設計：隨機雙盲 III 期，808 例初治 HER2 陽性轉移性乳腺癌
• 方案對比
• • 曲妥珠單抗 + 多西他賽+ 安慰劑：OS 40.8 個月，PFS 12.4 個月，ORR 69.3%
  • 曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗：OS 56.5 個月（延長15.7個月，HR=0.68, P<0.001），PFS 18.5個月（延長6.1 個月，HR=0.62, P<0.001），ORR 80.2%（提升11%）

關鍵獲益：

• 死亡風險降低 32%，疾病進展風險降低 38%
• 中位 OS 突破 4.5 年，創造乳腺癌治療新紀錄
• 2012 年帕妥珠單抗獲批，"曲帕雙靶 + 紫杉類"(THP) 成為全球標準一線方案

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ADC藥物時代（2025）

抗體藥物偶聯物（ADC）像“生物導彈”，通過抗體精準識別腫瘤細胞，然后高效遞送細胞毒藥物。T-DM1(Kadcyla)是首個HER2-ADC，于2013 年獲批用于二線治療。

在一線治療中，T-DM1未顯示出更好的優勢，MARIANNE研究顯示，曲妥珠單抗+紫杉烷、T-DM1、T-DM1+帕妥珠單抗組的中位PFS分別為13.7個月、14.1個月和15.2個月（各組間無顯著差異），T-DM1+帕妥珠單抗方案相比曲妥珠單抗+紫杉類未顯示出療效優勢[4]。

盡管第一代ADC藥物T-DM1在一線治療中未超越曲帕雙靶，但新一代ADC藥物T-DXd（德曲妥珠單抗） 帶來了更大希望。

T-DXd具有“高藥物抗體比（DAR）”和“旁觀者效應”，意味著它攜帶的毒素更多，且能殺傷靶細胞周圍的異質性腫瘤細胞。最先是在二線治療中（DB-03研究），T-DXd相比T-DM1取得了壓倒性優勢，中位PFS從6.8個月大幅延長。

至此，晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療優選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯合化療的雙靶方案或單靶方案，二線優選T-DXd，三線推薦使用小分子TKI或T-DM1。

T-DXd的高光時刻，是評估其一線治療效果的DESTINY-Breast09研究。

革命性突破：德曲妥珠單抗(T-DXd/Enhertu)+ 帕妥珠單抗

里程碑研究：[5]

• 設計：隨機 III 期，770 例初治 HER2 陽性轉移性乳腺癌
• 方案對比
• • THP 方案 (對照組)：PFS 26.9 個月
  • T-DXd + 帕妥珠單抗 (試驗組)：PFS 40.7 個月延長13.8 個月，HR=0.56, 95% CI 0.44-0.71, P<0.00001OS 尚未達到，ORR 85.1%（完全緩解率 15.1%）

關鍵獲益：

• 疾病進展或死亡風險降低 44%
• PFS 首次突破 3 年，遠超 THP 方案的 26.9 個月
• 中位OS預計能達到80個月
• 2025 年 6 月數據公布，12月FDA批準成為新的一線標準治療

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夾縫中的小分子抑制劑（TKI）

HER2 的酶活性是核心治療靶點，此前多款 HER2 小分子 TKI 獲批，但均未躋身一線治療。

作為本土自主研發 TKI，吡咯替尼的獲批歷程逐步拓展：初始獲批二線及新輔助治療，2023年在中國獲批晚期 HER2 陽性乳腺癌一線治療，方案為聯合曲妥珠單抗與多西他賽，適用于未接受過抗HER2治療的復發或轉移性患者。

臨床數據不錯：PHILA 研究顯示其聯合方案中位PFS 達 24.3 個月，顯著優于對照組的 10.4 個月；2024 年 SABCS 更新的OS 數據，吡咯替尼聯合組 1-4 年 OS 率均優于曲妥珠單抗聯合多西他賽組。

但國際層面，晚期 HER2 陽性乳腺癌一線自2012 年起以雙抗體聯合化療為標準。吡咯替尼僅證實優于單抗體聯合方案，缺乏與雙抗體方案的頭對頭試驗，難以成為國際公認標準。加之德曲妥珠單抗（T-DXd）聯合帕妥珠單抗方案中位 PFS 達 40.7 個月，目前已成為新標桿，吡咯替尼進一步沖擊國際一線的機會受限。

當前破局方向或為聯合用藥 —— 吡咯替尼與T-DXd 聯合能否實現療效增益，但仍需后續臨床研究驗證。

以上，是我們對HER2 陽性性乳腺癌治療研究進展的梳理與分享。

醫學研究一直在不斷推進，相關的官方治療指南也會隨之動態更新。若文中有疏漏或不當之處，也歡迎大家多多指正，我們一起在科普中傳遞更準確的信息。

如果大家對參與臨床試驗有興趣，不妨掃碼了解目前正在開展的相關研究 —— 或許這能為抗癌之路多添一個選擇，多一份希望。

參考文獻：

1. Slamon, D.J., et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2(曲妥珠單抗的里程碑III期研究). N Engl J Med, 2001.344(11): p. 783-92.

2. Baselga, J., et al., Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer (CLEOPATRA研究PFS主要終點論文). N Engl J Med, 2012.366(2): p. 109-19.

3. Swain, S.M., et al., Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer （CLEOPATRA研究最終OS分析）. New England Journal of Medicine, 2015.372(8): p. 724-734.

4. Perez, E.A., et al., Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol, 2017.35(2): p. 141-148.

5. Tolaney, S.M., et al., Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2025.0(0).

6. Ma, F., et al., Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. Bmj, 2023.383: p. e076065.

（作者：張洪濤，筆名“一節生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫學常識性科普，不作為任何醫療建議。若有不適，請盡快就醫，遵醫囑對癥治療）