臨床之路走過半個世紀(jì)，秦叔逵教授明白：對醫(yī)生來說，“守護”就是要用自己的一雙手，為深陷“絕望”的病人帶來“希望”。

一只手，緊握醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的脈搏，為病人爭取更長的生存時間、更好的生活質(zhì)量；另一只手，托住病人的情緒焦慮與恐懼，給予病人堅持治療的勇氣與信心。

“二十歲的時候，我曾經(jīng)反復(fù)認(rèn)真地想過，未來一輩子要干什么才不虛度人生？深刻思考后下定了決心：就做一個人民好醫(yī)生。”

在從醫(yī)五十年的時間節(jié)點回望，秦叔逵教授像是在翻閱一本厚重的醫(yī)學(xué)編年史。他是國家一級學(xué)術(shù)組織、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）的主要創(chuàng)始人之一，也是中國臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。從16歲時進入醫(yī)院工作至今，半個世紀(jì)的時光里，他始終扎根于臨床第一線，直面最難治的癌種之一——原發(fā)性肝癌。它在中國尤其高發(fā)，起病隱匿而兇猛，異質(zhì)性強，早診困難，確診時往往已達中晚期，治療窗口短、效果差，進展迅速，長期位居惡性腫瘤致死率的前列，被稱為“癌中之王”。

五十年間，秦叔逵教授親歷了肝癌治療從“絕望”走向“希望”的每個關(guān)鍵轉(zhuǎn)折。這不僅是一位醫(yī)生與一種頑疾的長線對抗，也是中國醫(yī)學(xué)與時代進步的交匯史。

昔日“癌中之王”，長陷治療困境

在人類對抗腫瘤的歷史長河中，有些癌種以高發(fā)著稱，有些以難治聞名，而肝癌則兼而有之。“肝癌在全世界范圍內(nèi)都是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。”中國藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院榮譽院長、首席專家秦叔逵教授說，“特別是我們中國，是肝癌的大國，發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都居于全球第一1，嚴(yán)重威脅人民群眾的健康和生命。”

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型，占比約90%1。肝癌在中國的流行病學(xué)特征和發(fā)病機制都呈現(xiàn)出鮮明的“中國特色”。“我國肝癌最主要的病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染，約85%的肝細(xì)胞癌病人具有HBV感染背景2”，秦叔逵教授指出。此外，肝細(xì)胞癌的高發(fā)，還與飲水污染（藍綠藻毒素）、糧食霉變（黃曲霉素）、不良生活方式（特別是酗酒）、以及代謝性疾病（如脂肪肝）等有關(guān)，這些因素往往混雜在一起，共同構(gòu)成了肝癌發(fā)生、發(fā)展、播散和轉(zhuǎn)移的復(fù)雜圖譜。肝癌疾病的本身極具隱匿性與侵襲性。在臨床上，由于大多數(shù)病人存在有基礎(chǔ)肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能異常和相關(guān)的并發(fā)癥，早期癥狀并不典型，往往在出現(xiàn)不適后就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)已至中晚期，失去了手術(shù)或其他局部治療的根治機會。

回望與肝癌奮戰(zhàn)的數(shù)十年，秦叔逵教授將2007年視為治療發(fā)展的第一個分水嶺——在那之前，醫(yī)生面對的不只是病程晚，病情復(fù)雜，更是治療手段的極度匱乏，甚至沒有任何安全有效的針對性藥物。“2007年以前，在診斷肝癌過后，我們主要是采取支持對癥治療，”秦叔逵教授回憶說，“比如，肝功能異常就用保肝藥；有腹水，就利尿；有疼痛，就想辦法止痛。雖然這些對癥支持治療對于癥狀改善有一定作用，但是對延長病人的總生存期卻顯得無能為力或者力不從心。”那些失去機會不能進行手術(shù)或局部治療的，或是手術(shù)或局部治療后又復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期肝癌病人，“其自然生存期往往以天為計，常常活不過100天。”因此，治療上的無力與高死亡率相交織，直到21世紀(jì)初期，肝癌還依然被很多人視為“癌王”，談其色變。

直到2007年，晚期肝癌的一線治療終于出現(xiàn)了突破口。“通過兩項大型國際臨床試驗，首個抗血管生成的分子靶向藥物問世，率先開啟了肝癌靶向治療的大門。”秦叔逵教授說。但是在此后的十年間，晚期肝癌的治療進入沉寂期，期間一系列的新藥臨床試驗均折戟沉沙，接踵失敗，沒有任何新的靶向藥物能夠獲批；只有本人牽頭組織的亞太區(qū)國際多中心臨床試驗（EACH研究）獲得成功，使含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療獲得了肝癌新適應(yīng)癥。盡管如此，廣大研究者們?nèi)栽诜e極探索，不懈努力。這段看似停滯的時期，其實正在為肝癌系統(tǒng)治療的未來突破性發(fā)展積蓄潛力。魯迅先生曾經(jīng)講過：“不在沉默中爆發(fā)，就在沉默中死亡”，那是一個沒有捷徑、也鮮有奇跡的醞釀階段，但是許多的失敗教訓(xùn)、臨床經(jīng)驗的日益積累，都在無聲中孕育著一場更深刻的肝癌治療變革。

曙光乍現(xiàn)，十年破曉

2017年，晚期肝癌治療終于迎來石破天驚——若干種創(chuàng)新藥物密集登場。“一方面，分子靶向藥物不斷地問世；但更重要的是，免疫檢查點抑制劑來了，由此逐漸步入了免疫治療的新時代。”秦叔逵教授談到，“如今肝癌的診療進步就更大了，我們不僅有免疫單藥的治療，還有靶免聯(lián)合、雙免聯(lián)合等多種組合拳打法，推進多學(xué)科協(xié)作（MDT），給肝癌病人生活質(zhì)量的改善和生存期的延長帶來了巨大的變化，且日新月異。”

秦叔逵教授所說的“免疫治療”，是針對腫瘤免疫逃逸機制進行精準(zhǔn)干預(yù)。PD-1/PD-L1和CTLA-4等關(guān)鍵的免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)，針對性抑制劑的研發(fā)，使人類機體得以解除了抗腫瘤免疫反應(yīng)機制的“剎車”，重新喚醒、激發(fā)和強化T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊。

然而，肝癌是一種“免疫抑制性極強”的腫瘤。肝臟作為人體最大的免疫耐受和特惠器官，在其微環(huán)境中存在大量的具有免疫抑制作用的細(xì)胞、因子與通路，在正常情況下本用于防止炎癥過度反應(yīng)與自體免疫，但也因此為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了天然的“庇護所”。其中，有一類具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）在腫瘤微環(huán)境中尤為活躍，它們會幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，是構(gòu)成免疫抑制屏障的關(guān)鍵因素之一。

“這樣的話，光靠一種免疫藥物單打獨斗，往往難以突破肝癌的免疫屏障。”于是，醫(yī)生們開始嘗試不同的聯(lián)合方式，希望能提高療效，分散毒性和延緩耐藥，雙免疫聯(lián)合療法應(yīng)運而生，即將兩種作用機制不同的免疫檢查點抑制劑同步使用，分別作用于免疫應(yīng)答鏈條的不同階段，包括CTLA-4抑制劑作用于T細(xì)胞的激活階段，不僅促進T細(xì)胞活化，還能清除Treg細(xì)胞，改善免疫抑制微環(huán)境；而PD-1抑制劑作用于效應(yīng)階段，解除T細(xì)胞的“剎車”，增強其對腫瘤的識別和殺傷能力。二者在免疫激活、效應(yīng)細(xì)胞擴增以及腫瘤細(xì)胞殺傷等多個環(huán)節(jié)相輔相成，協(xié)同增效，從而更有效地突破肝癌的免疫屏障，形成更持久、更深入的抗腫瘤效應(yīng)。

可喜的是，大型國際多中心關(guān)鍵性臨床研究確切證實了上述聯(lián)合及其機制的可行性。如今，雙免疫聯(lián)合療法已經(jīng)相繼在全球多個國家和地區(qū)獲批，作為肝細(xì)胞癌的一線治療手段進入了臨床應(yīng)用，迅速高效，并且安全可控，正在為更多的晚期肝癌病人帶來新的希望與生機。

秦叔逵教授記得，有一位55歲男性病人，確診時已經(jīng)是BCLC C期（巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)中劃分為需要系統(tǒng)治療的晚期階段）肝細(xì)胞癌，伴有門靜脈癌栓和肺部轉(zhuǎn)移，血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）高達2000 ng/mL，幾乎沒有局部治療機會。“但在接受雙免疫聯(lián)合治療3個月后，腫瘤縮小了40%，同時，AFP指標(biāo)快速下降，6個月時肝臟和肺部病灶基本消失，達到了完全緩解（CR）。”他回憶說，“迄今，該病人已經(jīng)持續(xù)治療了18個多月，病情仍然處于持續(xù)緩解狀態(tài)，而且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，日常生活可以自理，質(zhì)量良好。”

如今，在晚期肝癌的一、二線治療中，“雙免”聯(lián)合方案已逐步成為優(yōu)先選項之一。醫(yī)生們不再滿足于讓病人“多活幾個月”，而是向著“長期生存獲益，且安全可以管理”的目標(biāo)邁進。越來越多的病人因此達到腫瘤控制，進而持續(xù)緩解，回歸相對正常的生活。秦叔逵教授總結(jié)道：“在肝癌的治療上，總體來說，今天免疫聯(lián)合治療的效果已經(jīng)可以與肺癌、乳腺癌相媲美，不僅客觀有效率（ORR）明顯提高，達到30%以上，而且病人的生存期大大延長，中位生存期（mOS）接近24個月，也就是說有一半以上的病人可以生存超過2年，20%的病人可以活過5年時間，同時，生活質(zhì)量顯著改善。”

與癌癥交手大半生，始終堅持在臨床第一線從事診斷和治療，曾經(jīng)主持和參加了30多項國家和省部級科研課題，牽頭和參與了300多項國際、國內(nèi)多中心臨床試驗，回首歷程，往事歷歷在目，秦教授對此感受尤深：“肝膽胰腫瘤一直是全身最難治的三個消化系統(tǒng)腫瘤，我一輩子都在與它們打交道，艱苦努力，而現(xiàn)在特別欣喜地看到——我們真的取得了極大的進步，特別是對肝癌已經(jīng)摘掉了‘癌中之王’的帽子，實在來之不易，難能可貴。”

守護，從“可治”走向“可及”

“以病人為中心，以臨床價值為導(dǎo)向”，醫(yī)療技術(shù)和藥物上的突破，唯有真正惠及病人，才具有真正的意義。

“雙免”等創(chuàng)新療法的獲批上市和應(yīng)用只是第一步，秦叔逵教授同樣關(guān)心的是，病人能否真正“用得上、用得起”。

“我們國家政府對于人民健康，尤其是腫瘤防治高度重視。”他表示。截至目前，國家藥監(jiān)局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)了20種用于一線和二線治療原發(fā)性肝癌的創(chuàng)新藥物，其數(shù)量和質(zhì)量位于全球領(lǐng)先，遠(yuǎn)超歐洲、美國和日本加起來的總和。這背后，離不開國家衛(wèi)健委、藥監(jiān)局和科技部等部門的大力支持和統(tǒng)籌推動，充分體現(xiàn)了政府對防治肝癌這一高發(fā)疾病的重視、關(guān)心和持續(xù)投入。

“過去是無藥可用，處于‘無可奈何’的困境，而現(xiàn)在卻眼花繚亂，變成了‘選擇困難癥’。”秦叔逵教授笑言。隨著治療手段和創(chuàng)新藥物的不斷豐富，醫(yī)生面臨的任務(wù)也在持續(xù)升級：如何在眾多的藥物和方案中，為病人找到更合適、更科學(xué)的那一種進行治療？為此，中國臨床腫瘤學(xué)會制定了一系列的臨床實踐指南、專家共識和指導(dǎo)原則，形成了一整套明確的綜合評判標(biāo)準(zhǔn)，要全面衡量五個“性”，即有效性、安全性、耐受性、可及性和經(jīng)濟性。在秦叔逵教授看來，有效是基礎(chǔ)，安全是底線，耐受是必須，而盡可能減輕病人的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)、讓真正有臨床價值的藥物進入大眾可及的范圍，亦是推動創(chuàng)新療法“落地”應(yīng)用的關(guān)鍵。

12月7日，國家醫(yī)保局首次增設(shè)了《商業(yè)健康保險創(chuàng)新藥目錄》并且正式對外發(fā)布，包括CTLA-4抑制劑在內(nèi)的多款創(chuàng)新藥物得以入選，與《基本醫(yī)保目錄》形成協(xié)同補充。在國家多層次、多元化醫(yī)療保障體系之下，更多的晚期肝癌病人有望獲益于“雙免”等創(chuàng)新藥物，也有了更多的治療選擇。“這為一些尚未進入基本醫(yī)保的創(chuàng)新藥類打開了現(xiàn)實路徑，也能更好地滿足人民群眾多層次、多樣化的用藥需求。”在秦叔逵教授看來，這不僅是制度上的改革創(chuàng)新，更是“健康中國”戰(zhàn)略的重大體現(xiàn)和落實舉措。

有了宏觀政策的指導(dǎo)之外，要想真正將新技術(shù)和新藥物轉(zhuǎn)化為實際療效、將希望落到現(xiàn)實，醫(yī)生的角色仍然至關(guān)重要。近年來，肝癌診療技術(shù)的突飛猛進，也讓秦叔逵教授更加篤定“守護”的理念及其價值。他說，剛從醫(yī)時就立志，默默許下“一定要做個好醫(yī)生”的愿景，五十年的臨床之路讓他進一步理解和明白，所謂的“好”，應(yīng)該是“兩好”：品德好和技術(shù)好，即不僅僅是要滿腔熱忱地服務(wù)病人，踐行“醫(yī)者仁心、至誠至愛”，更是要刻苦鉆研、積極掌握先進技術(shù)，精益求精，能夠真正解除病人的疾苦。

在秦叔逵教授看來，過去談肝癌，只是設(shè)法減輕癥狀、延緩死亡；現(xiàn)如今談肝癌，則是談控制、談希望、談治愈。守護病人，不只是一次治療、一種方案，更是一個長期和用心的過程：從傾聽與溝通開始，給予病人予生的希望，與病人及家屬及時交流，與多學(xué)科醫(yī)生合作協(xié)同，從而選擇最合適的路徑、方法和藥物，進行“全周期管理、全方位干預(yù)” —— 在規(guī)范化的基礎(chǔ)上實現(xiàn)個體化治療，提前預(yù)判、動態(tài)調(diào)整，極大地提升有效性與安全性。

“活得好、活得長，是醫(yī)療永恒的主題。”他說。

五十年，是一位醫(yī)生的時間坐標(biāo)：從技術(shù)藥物缺乏的無力，到百花齊放的突破，作為國際、國內(nèi)著名的臨床腫瘤學(xué)家，秦叔逵教授不僅見證了中國乃至全世界肝癌診斷治療和研究的每一次躍進，更是親自參與，推動了許多次關(guān)鍵的變革。

五十年，也是他不斷積蓄的守護能量，如今仍然如同一束仍然在延伸的光和熱，還將繼續(xù)照亮更多病人的生命健康。

參考資料：

[1]肝癌新輔助治療中國專家共識協(xié)作組, 中國研究型醫(yī)院學(xué)會消化外科專業(yè)委員會, 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會. 肝癌新輔助治療中國專家共識（2023版） [J] . 中華外科雜志, 2023, 61(12) : 1035-1045.

[2]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤預(yù)防與控制專業(yè)委員會感染相關(guān)腫瘤防控學(xué)組,中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會慢病預(yù)防與控制分會,中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會健康傳播分會,曲春楓,陳萬青,崔富強,樊春筍,李霓,舒為群,王宇婷,殷建華,鄒懷賓.中國肝癌一級預(yù)防專家共識(2018)[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(10):2090-2097

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