貴州
如何讓抗癌T細胞保持持久“戰斗力”，是當前免疫治療領域的世界性難題。腫瘤微環境中的T細胞常因“耗竭”而功能喪失，同時伴隨細胞能量工廠“線粒體”的功能失調，導致療效有限。長期以來，科學家們主要從基因調控層面尋找解決方案，而對蛋白質層面的“開關”調控機制知之甚少。
北京時間2026年1月14日，國際頂級學術期刊《自然》在線發表了由蘇州系統醫學研究所李貴登研究員、美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心Philip D. Greenberg教授作為共同通訊作者的重要研究成果，題為《泛素連接酶KLHL6驅動對CD8+ T細胞功能障礙的抵抗》。該研究首次揭示了一個名為KLHL6的關鍵蛋白，能夠像“雙重剎車”一樣，同時阻止T細胞的耗竭進程并修復其能量代謝，為開發新一代免疫療法提供了全新靶點。
研究人員首先運用智能計算分析，在海量數據中鎖定了一批可能與T細胞功能衰退相關的候選基因。隨后，他們在活體腫瘤模型中進行了精確的基因篩選，最終發現KLHL6蛋白的缺失會同時加劇T細胞的耗竭程度和線粒體損傷。失去KLHL6的T細胞戰斗力大減，在腫瘤中難以存活和增殖，清除癌細胞的能力顯著下降。
那么，KLHL6是如何發揮保護作用的呢？研究團隊進一步揭示了兩條并行的工作機制。首先，KLHL6能夠給一個驅動細胞耗竭的核心“開關”——名為TOX的蛋白質——貼上降解標簽，促使它被細胞清理掉，從而延緩T細胞向功能喪失的終末狀態演變。其次，KLHL6還能抑制另一個導致線粒體過度分裂的“破壞分子”PGAM5，保障細胞的能量供應穩定。這兩個作用通路相對獨立，共同維系了T細胞的健康與活力。
在動物實驗中，研究人員將過量表達KLHL6的T細胞回輸到患癌小鼠體內，取得了顯著效果。這些經過“強化”的T細胞在腫瘤中數量更多、存活更久，產生抗腫瘤細胞因子的能力更強。更重要的是，它們能更長時間地保持“年輕有潛力”的狀態，而不是迅速耗竭。在模擬慢性病毒感染和針對人類腫瘤的模型中，KLHL6的增強表達同樣大幅提升了T細胞的持久戰斗力與治療效果。
這項研究不僅從全新角度揭示了T細胞功能障礙的核心調控機制，更發現了一個極具臨床應用潛力的多功能靶點。未來，科學家們有望通過基因工程技術或開發新型藥物來調控KLHL6，從而“雙管齊下”地解放T細胞的潛力，為突破實體瘤治療瓶頸、造福更多癌癥患者帶來充滿希望的新方向。
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