作者：Tony

她今年 81 歲。遠程復診的鏡頭里，她說話清楚、精神不錯，甚至還能跟醫生開幾句玩笑。很難想象——她的肺癌（ALK陽性）已經陪了她18年，腦轉移、放療、手術都經歷過；而那串聽起來像“通關密碼”的藥名，她也幾乎都用過：克唑替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼……每一次有效都像是“搶回一點時間”，每一次耐藥又像是“把門再關上一點”。

直到有一天，所有獲批的ALK靶向藥都用盡了。臨床試驗也因為身體條件進不去。就在大家都以為山窮水盡時，她的醫療團隊做了一個出人意料的決定：拿出一款白血病藥來接力。結果——她竟然穩住了24個月以上。這款白血病藥就是吉瑞替尼，多年前就已在國內獲批用于治療FLT3突變型急性髓系白血病（AML）。

圖片來源：包圖網

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為什么吉瑞替尼可以接力ALK陽性NSCLC后續靶向治療？

有人要問“白血病藥怎么會跑來治肺癌？” 這是源于，吉瑞替尼是“多面手”，手里也握著ALK這張牌。

吉瑞替尼最早是為FLT3突變AML開發并獲批的，但它的作用譜并不只盯著一個靶點——FLT3、AXL、ROS1等多條通路它都能壓制，其中也包括ALK。這就讓它在“已經把標準ALK-TKI用到盡頭”的場景里，多了一個理論上的接力空間：既可能繼續壓ALK本身，又由于其 FLT3、AXL等多個激酶也具備抑制能力，也可能順手壓住部分“旁路激活”帶來的逃逸。

同時，在多線耐藥背景下，它在臨床前數據里表現得非常不錯。譬如在ALK融合陽性的細胞株和小鼠腫瘤模型實驗中發現[1]，吉瑞替尼比阿來替尼的抗腫瘤活性更強，因為在部分ALK重排NSCLC細胞系中，吉瑞替尼在較低劑量下即可抑制細胞增殖，實現腫瘤生長的持續衰減，且暫未觀察到耐藥性產生。此外，表達EML4-ALK I1171N?+?F1174I復合突變的腫瘤在阿來替尼或洛拉替尼治療后并未完全縮小，短時間內就可能重新再生長，然而在體內模型中改用吉瑞替尼后，復發的腫瘤出現了顯著縮小。

再有，從機制層面看，吉瑞替尼的分子結構與藥理特性為其在復雜耐藥背景下的臨床應用提供了理論支撐。如果把耐藥突變想象成“鎖芯換了”，不同藥就是不同“鑰匙”。臨床前研究表明[2]，吉瑞替尼對L1196M、I1171N 等多種常見 ALK 繼發突變均具有較低 IC50 值（意味著藥物對這類耐藥突變的作用更強、更高效），尤其在 L1196M、G1269A 等突變中，其活性優于洛拉替尼。

不同 ALK-TKI對ALK繼發突變的 IC50

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多線ALK靶向治療“耐藥”后，用吉瑞替尼獲得＞24個月的疾病控制

文章開篇提到的這位患者，是近期發表于《Lung Cancer》期刊中論文介紹的病例[3]。患者是81歲的非洲裔美國女性，一生未吸煙，她在63歲時被診斷為IV期NSCLC，距今已超過18年。

早期她走過的是“傳統路線“：在確診ALK融合之前的7.5年里，接受過多種化療方案。直到2011年，對肝轉移病灶穿刺活檢，并進行NGS檢測后才發現有ALK融合突變，治療策略從此徹底改變。

確診為ALK融合后，她幾乎把當時能用的ALK靶向藥都“通關”了一遍：

• 克唑替尼：用藥16個月后進展；
• 阿來替尼：約28個月后出現腦轉移，隨后繼續用阿來替尼4個月并搭配放療；
• 布格替尼：僅2個月，因突發性高血壓停用；
• 洛拉替尼：治療過程因副作用反復進行劑量調整到最終停藥
• 100mg/天，2個月（期間進行放射性腦壞死切除術）
• 75mg/天，1個月，（因認知副作用調整用量）
• 25mg/天，約36個月（再次出現認知副作用）
• 25mg/兩天，約21個月（最終因無法耐受藥物停藥）。
  

停用洛拉替尼后，患者的意識狀態有所改善。問題也隨之擺在眼前：還能怎么治？

患者及家屬有繼續治療意愿，但患者因腦轉移后遺癥不符合第四代ALK靶向藥NVL-655（奈拉達克替尼）的臨床試驗要求，于是醫療團隊充分溝通后選擇了一個“非典型”的方案：吉瑞替尼——理由正是前文提到的那些臨床前證據：它對ALK及多種耐藥突變可能仍有抑制活性。

該患者開始使用吉瑞替尼（80mg/天），3個月后，影像學檢查顯示左上肺葉腫塊縮小，且未出現明顯副作用。隨后增加劑量（120 mg/天）進行維持治療，約16個月后的復查提示：部分獲得性耐藥相關信號在基因分型中出現“持續被清除”的趨勢。

左上肺葉腫塊縮小

更重要的是——截至文章發表時，患者仍在使用吉瑞替尼，并通過遠程醫療追蹤持續保持良好狀態，CT檢查顯示原發腫瘤穩定，癌胚抗原（CEA）水平保持較低。且沒有出現包括骨髓抑制在內的影響到患者繼續治療的副作用。

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更多吉瑞替尼研究在開展中

吉瑞替尼目前不只是真實世界有醫生在零星的給患者使用，在國外其實也已有研究者推動了相關臨床試驗在開展。

美國密歇根大學羅格爾癌癥中心早在2024年便啟動了吉瑞替尼治療ALK融合陽性NSCLC的I期臨床試驗（NCT06225427）[4]，研究記錄最近更新于2025年10月。

該研究共分為三個隊列，患者必須屬于以下治療隊列之一：

• 隊列1：既往僅接受過第一代、第二代、第三代ALK靶向藥中的一種或幾種；
• 隊列2：既往接受過第一代、第二代、第三代ALK靶向藥中的一種或幾種，以及鉑類雙藥化療；
• 隊列3：既往接受過第一代、第二代、第三代ALK靶向藥中的一種或幾種，鉑類雙藥化療，以及任意數量的其他抗腫瘤藥物（包括免疫治療、標準治療或研究性藥物）。

相信隨著研究數據的成熟與披露，吉瑞替尼在ALK領域的治療價值將愈發清晰，也將幫助到更多有需要的患者。

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我能用吉瑞替尼么？

對于大家關心的“我能用吉瑞替尼嗎？”我想對大家說，這類治療策略的核心從來不是“照抄病例”，而是四個字：因人而異——尤其當你討論的是跨適應癥、后線接力這種更需要精細判斷的選擇。

一般來說，真正決定“能不能”的，是看是否符合下面幾類關鍵條件的綜合評估：

1. 治療路徑是否已走到后線。
2. 也就是：已使用并耐藥/不耐受了可及的ALK-TKI（以及是否合并化療等），確實處于“標準選擇幾乎沒有”的階段。
3. 基因檢測能不能提供“方向感”
4. 耐藥后有沒有復查NGS？是否仍以ALK為主要驅動？是否出現某些可能提示對吉瑞替尼仍敏感的突變線索？這些會直接影響醫生對“值不值得試”的判斷邏輯。
5. 身體條件與臟器功能能不能“撐得住”
6. 包括體能狀態、肝腎功能、合并用藥、既往不良反應史等——因為后線治療拼的不僅是“能不能打”，更是“能不能穩穩打下去”。
7. 臨床試驗是否有機會優先匹配
8. 如果能進試驗，往往能獲得更規范的劑量探索、監測與隨訪。

走到“彈盡糧絕”的那一步，最讓人害怕的從來不是藥用完，而是心里先認輸。但這個病例提醒我們：在精準醫療時代，治療不一定只有“標準答案”，有時也會出現“跨適應癥接力”這樣的新解法——它不保證人人有效，卻可能在某些特定耐藥突變和身體條件允許的情況下，替患者再爭取一段寶貴的時間。

所以，如果你或家人正處在多線耐藥、選擇越來越少的階段，別急著放棄。把耐藥后的NGS、影像、既往用藥和副作用記錄整理好，和主治醫生一起把“還能打哪些牌”重新盤一遍：臨床試驗能不能進？有沒有更合適的個體化方案？值不值得嘗試跨適應癥藥物？

門未必總能推開，但只要還愿意多看一眼，就可能找到那扇窗。我們不輕言放棄——因為有時，下一張牌，就藏在你沒想到的地方。

圖源：包圖網

參考文獻

[1] https://doi.org/10.1111/cas.15958

[2] MIZUTA H, OKADA K, ARAKI M, et al. Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 1261. doi: 10.1038/s41467-021-21396-w.

[3] Ou SI, Park CJ, Arter ZL, Nagasaka M. Successful and On-going Long-Term Disease Control (>24 Months) with Gilteritinib in an ALK+ NSCLC Patient with Brain Metastasis Who Has Progressed on Multiple ALK TKIs. A Case Report and Review of Literature on Gilteritnib. Lung Cancer (Auckl). 2025 Oct 22;16:139-145. doi: 10.2147/LCTT.S547128. PMID: 41158152; PMCID: PMC12555016.

[4]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06225427

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