新機制藥物，血洗百億美金適應癥

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聚焦高成長公司，100000+投資菁英共同關注

2026年2月25日，葛蘭素史克（GSK）宣布以9.5億美元現金收購加拿大生物技術公司35Pharma的全部股權，獲得其核心管線項目HS235——一款潛在的同類最佳肺動脈高壓（PAH）治療藥物。默沙東沖鋒該領域并大獲成功后，其它MNC也按捺不住了。

據預測，到2032年，全球肺高壓治療市場規模將達到180億美元，其中基于"Activin信號通路抑制劑"的療法預計將占據約50%的市場份額。而Sotatercept的銷售峰值已經被拍到了50-60億刀。

但是，有的管線正繁華，有的管線已蒼涼，也就是在前兩天，Gossamer Bio宣布其肺動脈高壓藥物Seralutinib三期臨床失敗。在去年Keros Therapeutics的KER-012二期臨床也終止。

肺動脈高壓是個很典型的創新藥疾病，典就典在高風險高收益，典就典在勝者全部帶走，敗者一無所有。

01

肺動脈高壓的發病機制與現有治療格局

我們先從肺動脈高壓的發病機制開始。肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一種以肺動脈血壓進行性升高為特征的罕見疾病，其核心病理改變包括肺血管收縮功能失調、血管重塑以及血栓形成。這些改變導致肺血管阻力進行性增加，右心負荷加重，最終發展為右心衰竭和死亡。

從分子機制層面看，PAH的發生涉及多條信號通路的紊亂：

首先，一氧化氮（NO）通路功能受損。NO由血管內皮細胞產生，通過激活可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）產生環磷酸鳥苷（cGMP），進而使血管平滑肌舒張。PAH患者體內NO生物利用度下降，導致血管收縮和細胞增殖。

其次，前列環素（PGI2）通路受損。前列環素是強效血管擴張劑，通過激活腺苷酸環化酶（AC）產生環磷酸腺苷（cAMP）發揮作用。PAH患者肺血管中前列環素受體和合成酶表達降低，前列環素產生減少。

第三，內皮素-1（ET-1）信號通路過度激活。ET-1是人體內最強的血管收縮因子，通過與ETA和ETB受體結合介導血管收縮、平滑肌細胞增殖和纖維化。PAH患者肺部和循環中ET-1水平明顯升高。

（PAH三大通路示意圖）

此外，骨形成蛋白受體II型（BMPRII）信號通路異常是PAH的重要分子基礎。約70%的家族性PAH患者存在BMPRII基因突變，10-40%的特發性PAH患者也帶有該突變。BMPRII功能缺失導致血管平滑肌細胞過度增殖和血管重塑。

診斷上，根據2022年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會（ESC/ERS）指南，肺動脈高壓的診斷標準已更新，并強調通過右心導管檢查（RHC）進行確診血流動力學定義（需同時滿足以下三個條件）：

·平均肺動脈壓（mPAP）：靜息狀態下> 20 mmHg。

·肺動脈楔壓（PAWP）：≤15 mmHg（用于排除左心疾病導致的肺動脈高壓）。

·肺血管阻力（PVR）：> 2 Wood Units。

此外，肺動脈高壓還有一種分級方式為WHO分級，由1級到4級，代表由于輕度到重度，這種分級方式是依據患者患者日常活動能力及病情嚴重程度進行分級的，如我們常見的WHO II級：患者體力活動輕度受限，休息時無不適，但進行日?；顒樱ㄈ缗罉翘荨⒖熳叩龋r會出現呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥等癥狀。

該疾病藥物的發展歷史其實并不算長，第一個獲批的藥物前列環素依列醇獲批于1995年。目前，美國FDA已批準14種以上的肺動脈高壓治療藥物，主要針對上述三大血管舒張通路。

前列環素通路藥物比較典型的是依前列醇（Epoprostenol，1995年獲批），以及后面的口服藥物司來帕格（Selexipag，2015年獲批）。這類藥物通過補充前列環素或激動其受體，發揮血管擴張作用。

有意思的是，第一個獲批的藥物Epoprostenol（商品名：Flolan）就是由GSK負責商業化的，當然站在我們今天的角度該藥說不上多好，靜脈輸注，這在今天看來是最麻煩的給藥方式，但在當時它確確實實徹底改善了肺動脈高壓的治療格局，如今看NEJM上一項open label臨床，該藥與利尿劑等藥物相比，是真正有了療效的。12周時，依前列醇組的6分鐘步行距離中位數從基線的315米增加到362米，而常規治療組的步行距離則從270米下降到205米（組間比較p <0.002）。

依前列醇治療組中40%的患者功能分級得到改善，而對照組僅為3%。該藥物在前面些年是壟斷了這個市場的，但是2008年，仿制藥就進來了。截至2008年，即使在顯著仿制藥滲透之前，美國年銷售額也已下滑至約8,000萬美元。再后來，前列環素也有了口服版本selexipag，該藥在2015年上市，2020年銷售額正式突破10億美元。flolan，至2025年，GSK正式宣布“老古董”Flolan正式宣布停產。

內皮素受體拮抗劑最具代表性的是波生坦（Bosentan，雙重ETA/ETB拮抗劑，2001年獲批）、這類藥物阻斷ET-1與受體的結合，減少血管收縮。截至2013年，其全球銷售額為15.7億美元，2015年就是專利終點站了。

磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑包括：西地那非（Sildenafil，2005年獲批）這類藥物通過抑制cGMP降解，增強NO通路的血管擴張效果。當然，我們都知道西地那非的成名并不是在肺動脈高壓上，它更為人熟知的是它的另一個名字和另一個適應癥。該藥2008年銷售額達峰，為19-20億美元。

此外，可溶性鳥苷酸環化酶激動劑利奧西呱（Riociguat，2013年獲批）通過直接激活sGC，不依賴NO即可產生cGMP，為治療提供了新選擇。2024年，強生的馬昔騰坦/他達拉非復方制劑Opsynvi獲批，標志著聯合治療成為PAH治療的重要趨勢。

盡管這些藥物能夠改善患者的癥狀和生存率，但死亡率仍然較高。對于高風險診斷的患者，三年生存率僅28%-55%。更為關鍵的是，現有治療主要針對血管舒張通路，屬于對癥治療，尚無能夠真正逆轉血管重塑的疾病修飾性治療。

02

Sotatercept：從機制到數據的全面勝利

2021年9月，默沙東宣布以115億美元的高價收購Acceleron Pharma，獲得其核心管線藥物Sotatercept。這是默沙東在心血管領域的重大布局，也是其在"后K藥時代"尋找新增長點的關鍵舉措。

Acceleron是一家專注于轉化生長因子β（TGF-β）超家族蛋白開發的生物制藥公司。Sotatercept作為首創的Activin信號抑制劑（ASI），通過結合和捕獲TGF-β超家族配體（如Activin A、Activin B、GDF8、GDF11等），恢復BMPR-II信號通路的平衡，從而達到逆轉血管重塑的治療目的。

當時市場對這筆高價收購存在爭議，核心問題在于：單一資產的風險敞口是否過大？然而，隨著2023年NEJM發表STELLAR試驗結果，以及后續ZENITH研究的驚艷數據，默沙東的這一布局已充分驗證了其戰略前瞻性。

2023年3月發表的STELLAR試驗，是PAH領域近年來設計最嚴謹、執行最嚴格的III期研究之一。這項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗在全球21個國家91個中心開展，共納入323例成人PAH患者。

值得注意的是，STELLAR試驗的入組標準體現了極高的治療背景要求：所有患者必須接受至少90天的穩定背景治療，且研究期間必須維持原有治療方案。這意味著Sotatercept的療效評估是在"疊加治療"（add-on therapy）的背景下進行的，而非單藥治療。

基線數據上，患者病程長達8.8年，100%為WHO功能II級（48.6%）或III級（51.4%），處于疾病中晚期；患者正在接受的治療上：高達61.3%的患者正在接受三聯療法（內皮素受體拮抗劑+PDE5抑制劑+前列環素類藥物），39.9%正在接受靜脈或皮下前列腺素輸注治療（包括依前列醇或曲前列環素）。這一背景治療強度在PAH III期試驗中堪稱最高之一。

在細一點看，血流動力學上，基線平均肺血管阻力（PVR）達763.7 dyn·sec·cm??（約9.5 Wood單位），平均肺動脈壓52.6 mm Hg，平均6分鐘步行距離（6MWD）僅401.1米，NT-proBNP平均水平1121.1 pg/ml，提示右心負荷顯著增加。在這樣的"高背景治療、重病情"基線條件下，Sotatercept能否展現出具有臨床意義的附加價值，成為STELLAR試驗最大的看點。

STELLAR試驗的主要終點為第24周時6分鐘步行距離（6MWD）的變化。這一指標是PAH領域公認的功能狀態評價金標準，每增加1米都意味著患者生存質量的實質提升。

試驗結果堪稱驚艷：

Sotatercept組：6MWD中位數增加34.4米，實際觀察均值增加40.1米；

安慰劑組：6MWD中位數增加僅1.0米，實際觀察均值下降1.4米；

組間差異：Hodges-Lehmann估計值達40.8米。

這一數據在PAH治療史上具有里程碑意義。橫向對比近年來獲批的PAH藥物：

·SERAPHIN試驗（馬昔騰坦）：6MWD較安慰劑增加約10米；

·GRIPHON試驗（司來帕格）：6MWD較安慰劑增加約20-30米；

·AMBITION試驗（安立生坦+他達拉非初始聯合）：6MWD增加約20-30米；

·PATENT-1試驗（利奧西呱）：6MWD較安慰劑增加36米。

Sotatercept的40.8米改善不僅是近年來該領域最大的運動耐量提升，更重要的是，這一改善是在61%患者已接受三聯療法的"飽和治療"基礎上實現的。這提示Sotatercept通過調控TGF-β通路，真正觸及了疾病進展的生物學本質，而非簡單的血管擴張。

不僅在主要終點，次要終點上，Sotatercept也獲得了從癥狀改善到生存獲益的全面勝利。

STELLAR試驗設置了9個層次化的次要終點，采用門控策略（gatekeeping method）控制I類錯誤。Sotatercept在前8個終點上均取得統計學顯著性，僅認知/情緒影響評分無顯著差異：肺血管阻力上（PVR）：Sotatercept組PVR中位數降低165.1 ，而安慰劑組增加32.8 ，組間差異達-234.6，換算為Wood單位，相當于PVR降低約3 Wood單位，提示Sotatercept可能真正逆轉了肺血管的結構重塑，而不僅僅是功能性舒張。或許這是對于肺動脈高壓治療更為深遠的意義，從對癥治療真正轉為對因治療。

NT-proBNP：Sotatercept組NT-proBNP中位數降低230.3 pg/ml，安慰劑組增加58.6 pg/ml，組間差異-441.6 pg/ml（P<0.001）。NT-proBNP是右心功能的關鍵生物標志物，其降幅超過40%預示著右心負荷的顯著減輕。

WHO功能分級改善上，Sotatercept組29.4%的患者實現功能分級改善，安慰劑組僅13.8%。

死亡或臨床惡化風險：中位隨訪32.7周期間，Sotatercept組僅9例（5.5%）發生死亡或臨床惡化事件，而安慰劑組高達42例（26.2%）。風險比（HR）為0.16。Kaplan-Meier曲線在第10周即出現分離，且持續至試驗結束，提示獲益出現迅速且持久。

在療效數據驚艷的同時，Sotatercept的安全性畫像呈現出"可預測、可管理"的特征。

常見不良事件上都是些比較general的反應，沒有太多值得關注的。嚴重不良事件上，Sotatercept組嚴重不良事件發生率為14.1%，顯著低于安慰劑組的22.5%（差異-8.4個百分點）。僅2例（1.2%）被認為與藥物相關。試驗期間，安慰劑組6例死亡，Sotatercept組無死亡事件（截至數據截止日，長期隨訪出現2例死亡）。

值得注意的是，盡管存在出血傾向增加和血小板減少，但Sotatercept組因不良事件停藥率僅為1.8%，顯著低于安慰劑組的6.2%。這表明在嚴密監測下，Sotatercept的安全性特征是可接受的，且嚴重不良事件發生率甚至低于安慰劑組（可能與安慰劑組病情惡化更多有關）。

如果說STELLAR試驗證明了Sotatercept在中度患者中的價值，那么2025年公布的ZENITH試驗則將其推向了疾病管理的前線。

ZENITH試驗專門針對高風險PAH患者（WHO功能III/IV級，或功能II級但存在高風險特征）。結果顯示，Sotatercept將主要發病率和死亡率事件（全因死亡、肺移植、因PAH惡化住院等）的相對風險降低76%（HR =0.24）。這一數據與STELLAR試驗的84%風險降低相互印證，確立了Sotatercept在延緩疾病進展方面的"疾病修飾"（Disease-modifying）潛力。

03

Sotatercept點燃市場預期

Sotatercept在上市后展現出強勁的商業化動能。2024年3月獲FDA批準（商品名Winrevair），當年即實現4.19億美元銷售額；2025年上半年銷售額達6.15億美元，累計銷售額已超13億美元。行業分析師普遍上調峰值銷售預期至50-60億美元。具體計算上，美國患者基數：約4萬名確診患者（REVEAL登記研究數據，每百萬成人約10.6例）；目標人群：假設50%滲透率，即2萬名患者；定價策略：年治療費用約24萬美元（皮下注射，每3周一次），屬于罕見病生物藥的高端定價區間。

（年治療費用計算）

這樣計算下，美國市場峰值：約48億美元，疊加歐洲及其他市場，全球峰值有望突破60億美元。

相比之下，2024年強生Opsynvi的獲批雖然提供了新的復方選擇，但其基于的仍是傳統的血管擴張機制，治標不治本，難以對Sotatercept構成直接威脅。真正值得關注的競爭來自同類機制的Fast-follow產品，如GSK此次收購的35Pharma的HS235（聲稱具有更優的受體選擇性，可減少出血風險）。

04

未來肺動脈高壓治療領域的創新動力

據DelveInsight報告，全球PAH研發管線中有超55家公司正在積極推進超55個治療候選物。但有些管線已蒼涼，有些管線正繁華。

Keros Therapeutics的KER-012：作為一款ACTRIIB配體捕捉劑，其機制與Sotatercept類似，但通過選擇性結合ActRIIB而非ActRIIA，可能在保持療效的同時改善安全性（特別是出血和紅細胞增多風險）。但該藥物已經在去年九月終止二期臨床，根據其披露是因為心包積液不良反應。

Gossamer Bio的Seralutinib：這是一款吸入小分子血小板源性生長因子受體（PDGFR）抑制劑，目前處于III期臨床試驗。通過干粉吸入器直接送達肺部，具有更好的局部藥物濃度和更少的全身副作用，代表另一種抗增殖機制。不幸的是，該藥在前兩天剛宣布三期臨床失敗。

Roivant旗下Pulmovant的Mosliciguat：吸入式sGC激活劑，針對間質性肺病相關肺動脈高壓（PH-ILD）的II期臨床正在進行，預計2026年下半年報告數據。

此外，還有多個新靶點正在探索中：酮戊二酸脫氫酶激活劑（如二氯乙酸）、黃嘌呤氧化酶抑制劑（如Febuxostat）、縮宮素受體激動劑（如TX000045）等，試圖從不同角度干預血管重塑。

國內方面說實話，前面些年對該藥物都是處于follow的狀態，例如中科院上海藥物研究所發現的藥物TPN171，該藥比西地那非和他達拉非對靶點的選擇性更高，目前旺山旺水已把其推進上市（ED適應癥），但肺動脈高壓適應癥連三期臨床都還沒開。

當然，國內方面也有值得關注的相關follow的創新藥，例如宜明昂科的IMC003，和Sotatercept靶點類似，靶向ActRIIA，然后，來凱有關于ActRIIA/ActRIIB的管線組合，也有在肺動脈高壓適應癥發展的潛力。雖然這個靶點目前在增肌減脂適應癥面臨小核酸的激烈競爭，但是在肺動脈高壓上競爭格局并不算擁擠。

結語：GSK以9.5億美元收購35Pharma，標志著全球制藥巨頭正在重新認識肺動脈高壓這一罕見病領域的巨大商業價值。HS235作為潛在的同類最佳候選藥物，通過增強的受體選擇性減少出血風險，并具有代謝益處，或許是比Sotatercept更好的選擇。

但是我們也必須認識到該適應癥藥物開發的巨大風險，KER-012臨床失敗的案例仍歷歷在目。這個適應癥的突圍非常殘酷，長期來看，都是血戰。

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