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轉載自醫藥魔方

近期，科學家們在阿爾茨海默病（AD）治療方面連獲突破。來自華盛頓大學醫學院的一個研究團隊在Science發表了首創療法——CAR-A，單次注射在小鼠中取得了良好的治療效果。

阿爾茨海默病（AD）是全球范圍內導致年齡相關性癡呆的最常見原因，其病理過程始于細胞外的β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累，進而發展為神經元內的tau蛋白病變，最終導致神經退行性病變。

目前，減緩 AD 進展最有效的策略是使用Aβ 單抗。然而，這類藥物存在一些局限性，包括需要高劑量和重復給藥（每月一次或兩次）、治療窗口狹窄、諸如淀粉樣蛋白相關影像學異常等風險，以及對 Fc 受體γ亞基（FcRγ）信號的依賴。這些挑戰凸顯了開發新的治療方法的必要性。

在這項新研究中，科學家們開發的CAR-A療法只需注射一次就能防止小鼠體內淀粉樣斑塊的形成（在斑塊開始形成之前接受治療）。此外，對已經出現斑塊的小鼠進行一次治療，就能使淀粉樣蛋白斑塊的數量減少了一半。

CAR-A 技術在阿爾茨海默病相關模型中對淀粉樣蛋白病變的治療應用（來源：Science）

CAR-A療法與用于癌癥治療的 CAR-T 療法類似，后者是將T細胞經改造后表達嵌合抗原受體（CAR）以識別和殺傷癌細胞，而CAR-A療法“改造”的則是星形膠質細胞（astrocytes），使其能夠清除大腦中那些導致認知能力下降的有害蛋白質。

小膠質細胞是存在于大腦中的免疫細胞，它們負責清除大腦中的“廢物”，但在神經退行性疾病的情況下，如果受到過度刺激，這些細胞可能會出現功能障礙。

為了減輕小膠質細胞的清潔負擔，研究人員將大腦中數量最多的細胞類型——星形膠質細胞，改造成了能夠清除淀粉樣蛋白的“機器”——通過腺相關病毒（AAV）對星形膠質細胞進行基因改造，使其能夠表達抗 Aβ 抗體的單鏈可變區（scFv），并將其與吞噬受體的細胞內結構域相融合（通過AAV-PHP.eB-GFAP體內遞送CAR到中樞神經系統中的星形膠質細胞中）。

攜帶會增加患阿爾茨海默病風險的基因突變的小鼠，在出生六個月后就會在大腦中形成大量的β-淀粉樣蛋白斑塊。研究人員給兩組AD小鼠模型注射了攜帶CAR表達基因的病毒：一組在小鼠形成斑塊前注射，一組在斑塊在大腦中聚集后注射。之后，他們等待了3個月。

CAR-A療法（綠色）成功地降低了小鼠大腦中有害的β-淀粉樣蛋白斑塊（藍色部分）的數量（來源：Yun Chen，WashU Medicine）

分析結果顯示，在第一組更年輕的小鼠中，CAR-A療法能夠阻止β-淀粉樣蛋白斑塊的形成。在接近6個月大時（此時未經治療的小鼠的大腦通常已經充滿了有害的斑塊），接受治療的小鼠大腦中無斑塊形成。與此同時，對于治療時大腦中已布滿斑塊的小鼠，接受CAR-A治療后相較對照組（注射了未攜帶CAR基因的“空病毒”）β-淀粉樣蛋白斑塊減少了 50%。

據悉，基于該研究中的重要發現，科學家們已經申請了一項CAR-A關于相關專利。在未來的研究中，他們將繼續改進CAR-A療法，通過微調其設計，以更精準地靶向有害蛋白，同時確保對正常腦細胞功能不會產生不良影響。此外，通過調整CAR使其識別腦瘤上的特異性標志物，有望直接殺傷腫瘤細胞。

“這項研究標志著首次成功實現了對星形膠質細胞的基因改造，使其能夠特異性靶向并清除阿爾茨海默病小鼠大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊。盡管還需要進行更多工作來優化這類療法并解決潛在的副作用問題，但這些結果為將 CAR-A療法開發為神經退行性疾病乃至腦瘤的免疫療法開辟了一個令人興奮的新機遇。”領導該研究的Marco Colonna教授說道。

參考資料：

[1]https://medicine.washu.edu/news/enhanced-brain-cells-clear-away-dementia-related-proteins/

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972-contributors

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