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錨點

INTERVIEW

生命歷程能否逆轉(zhuǎn)？在某種意義上，我們已經(jīng)通過克隆技術實現(xiàn)了對細胞命運的逆轉(zhuǎn)，《侏羅紀公園》等多部科幻片都以該技術為基礎。2012年，英國科學家約翰·戈登（John Gurdon）和日本科學家山中伸彌因發(fā)現(xiàn)成熟細胞可以重新編程為多能干細胞，獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

本次采訪的對象是細胞重編程領域的專家高紹榮教授。他是中國科學院院士、同濟大學生命科學與技術學院院長，曾師從“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特（Ian Wilmut）教授，圍繞細胞命運調(diào)控開展研究，解析細胞命運轉(zhuǎn)變的調(diào)控機制。除此之外，高教授還擔任“細胞干性與命運編輯”前沿科學中心主任。命運編輯，或者說命運調(diào)控，可謂真正意義上的“我命由我不由天”。

接下來，就讓我們跟隨高教授一起，了解這個“逆天改命”領域的神奇之處。

高紹榮

中國科學院院士

同濟大學生命科學與技術學院院長、“細胞干性與命運編輯”前沿科學中心主任

Q：您實驗室的名字真是太有意思了，光看中文恐怕很難理解這是什么，看英文才知道說的是干細胞。但是很多人，包括我在內(nèi)，都搞不清楚這個詞的意思。

A：

干細胞（stem cell）這個詞最早來自植物，stem有“樹干”的意思。人體之所以能夠維持正常的機能，干細胞發(fā)揮了非常重要的作用。我們一方面要研究干細胞自身的特性，另一方面也要弄清楚如何才能調(diào)控干細胞，使其變成我們想要的細胞類型。干細胞有兩大特性，第一個特性是它可以不斷自我更新、自我復制。

Q：普通細胞不也經(jīng)常復制嗎？

A：

普通細胞，如神經(jīng)細胞、心肌細胞，在有絲分裂后就不再分裂了，它就在那兒執(zhí)行功能，然后死亡，是不能自我復制的。

干細胞的第二個特性就是它可以分化成不同的細胞類型。如造血干細胞可以分化成B細胞、T細胞，也可分化成紅細胞、白細胞、血小板等。

Q：也就是說，干細胞具有分化為多種細胞類型的能力，它是能動的、活躍的。

A：

是的。同時，干細胞與人的衰老有很強的關聯(lián)。人類衰老的一個重要特點就是干細胞的衰老。例如造血干細胞，其衰老不僅表現(xiàn)為細胞自身的衰老狀態(tài)，還促使分化過程呈現(xiàn)出偏好性——難以分化成淋巴細胞，反而傾向于分化為一些不太好的細胞類型。

Q：細胞類型還有好壞之分啊？

A：

那當然。這個平衡一旦被打破，身體就會發(fā)生一些炎癥，這也是衰老一個非常重要的特點。由于干細胞具備自我復制和分化的特性，目前有研究嘗試通過補充干細胞的方式來治療疾病，比如帕金森病。

Q：此前您還研究過克隆，這和您現(xiàn)在從事的干細胞研究有關聯(lián)嗎？

A：

早期，我們在研究克隆時，想通過克隆技術將體細胞培育成一個胚胎，進而從中獲得現(xiàn)在特別熱門的一種干細胞，即多能干細胞——它可以分化成我們體內(nèi)所有的細胞類型。這在當時被稱為治療性克隆。我們實驗室做了很多這方面的工作，試圖通過表觀遺傳這種修飾，使克隆胚胎更好地發(fā)育。國內(nèi)克隆猴的成功就是因為用了我們在小鼠身上發(fā)現(xiàn)的一些表觀調(diào)控因子。

實際上，干細胞和表觀遺傳是密切相關的。就像受精卵，受精卵是一個細胞，它在發(fā)育成完整個體的過程中變成了不同的細胞類型。受精卵之所以能形成不同的細胞類型，關鍵就在于表觀調(diào)控在里面發(fā)揮作用。這些不同類型的細胞，具有相同的DNA序列，但是，不同的表觀修飾作用在不同的細胞上，造成基因表達不同，因此導致細胞類型的不同。可以說，表觀修飾是影響細胞命運的關鍵。剛才你提到的克隆，它就相當于是表觀修飾的重建。

Q：克隆就是一種表觀修飾？我想大部分人都不知道“表觀修飾”的含義，能否解釋一下？

A：

DNA序列可以理解為一個骨架，骨架上要有很多修飾，例如DNA甲基化、組蛋白等。讓這些基因能表達或者不能表達都要靠這些表觀修飾來調(diào)控。所以說，它們還是很重要的。

Q：是否可以理解為表觀修飾是對課本上所學生物學知識的一個修正？我們從學校里獲得的一個比較初級的看法就是“自私的基因”——強調(diào)基因就是在不斷重復自己，其他任何因素都不起作用。目前這個觀念已經(jīng)修正很多了，因為人們發(fā)現(xiàn)表觀修飾也很重要。在基因序列不變的情況下，通過增加一些諸如甲基化的表達——這種看起來好像不是很重要的因素——會對細胞的命運造成巨大的影響。

A：

對。就克隆而言，我做博士后研究所在的那個實驗室（也是最早做克隆羊的實驗室）貢獻很大。其貢獻在于證明了最早在非洲爪蟾身上做成的事情，在哺乳動物系統(tǒng)中也是可行的。（20世紀60年代，戈登關于非洲爪蟾的研究證明了分化細胞的細胞核在特定條件下能夠逆轉(zhuǎn)，并再次分化為完整個體。）但是，效率真的非常低，那時候近300個胚胎才成功克隆了一只羊。但是后面通過我們這些年的工作，克隆小鼠的出生率已經(jīng)從不到1%，提高到現(xiàn)在的20%。我們主要就是通過改變表觀修飾來極大地提升效率。

1999年底，英國羅斯林研究所“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特發(fā)布了一則博士后招聘廣告，高紹榮應聘成功，并開始在這個實驗室做小鼠克隆胚胎發(fā)育研究。

Q：克隆就是把一個體細胞的細胞核取出來，然后注入一個拿掉細胞核的卵細胞中，相當于“鵲巢鳩占”，用卵細胞的營養(yǎng)物質(zhì)培養(yǎng)出一個體細胞的細胞核，等同于讓它變成一個干細胞。我也是才知道干細胞分成三類，最強的一類叫全能干細胞，可以發(fā)育成一個完整的生物體；第二類是多能干細胞，它可以分化成一類器官或者組織（不能復制成其他）；第三類是專能干細胞，比如造血干細胞。這三類的靈活性是依次遞減的。您說的多能干細胞是第二類。

A：

現(xiàn)在實驗室里面大家公認的多能干細胞，實際上類似于胚胎囊胚的內(nèi)細胞團，可以分化成我們身體里面不同的細胞類型。

全能干細胞實際上就類似于受精卵。受精卵不僅可以產(chǎn)生個體，還可以產(chǎn)生胚胎外的組織（如胎盤）。不過，目前還無法做到人工制備或維持真正的全能干細胞，只能說達到了類似于全能性的功能。但是多能干細胞是可以實現(xiàn)的。

我們借助一個四倍體囊胚——這個四倍體囊胚是有缺陷的，它無法發(fā)育成個體，但是能形成胎盤——然后將胚胎干細胞放到四倍體囊胚中，它就可以發(fā)育為小鼠。這個小鼠實際上就是由我們注入囊胚的十幾個細胞發(fā)育而來的。這個四倍體胚胎外部滋養(yǎng)層的細胞實際上就形成了胎盤，支持胚胎發(fā)育。所以說，培養(yǎng)一個完整的小鼠，需要這兩種細胞的配合。如果沒有四倍體囊胚，光靠多能干細胞是無法發(fā)育為完整個體的。

我們實驗室在2009年，把iPS細胞注入四倍體囊胚后，培育出了一只小鼠，證明了iPS細胞在四倍體環(huán)境下可以發(fā)育出小鼠的各種器官和組織，最終形成完整個體，具有真正的多能性。

Q：我想請您給大家解釋一下iPS細胞的概念。

A：

iPS細胞的英文是induced pluripotent stem cells，全稱叫誘導多能干細胞。它的生成方式是通過轉(zhuǎn)錄因子，或者像北京大學鄧宏魁老師那樣用小分子化合物，把體細胞重編程為類似于胚胎干細胞的細胞。

Q：這太神奇了，把已經(jīng)分化的細胞變成干細胞，相當于逆轉(zhuǎn)了一個細胞的發(fā)育命運。我們已經(jīng)知道iPS細胞的生成方式，那么四倍體囊胚是從哪里獲取的呢？

A：

我們是用正常的胚胎融合得到四倍體囊胚的。正常的胚胎都是二倍體，等它發(fā)育到二細胞期的時候，通過電融合這種技術，將兩個細胞核融合在一起，它就會變成四倍體。四倍體就可以發(fā)育為胎盤、胚外組織。這就是其中的奧秘。

Q：2012年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的兩個人，一個是剛剛提到的戈登，另一個就是山中伸彌。后者發(fā)現(xiàn)了iPS細胞，而您和中國科學院周琪院士的研究證明了iPS細胞的真正多能性。有人評價您和周琪院士相當于是為山中伸彌獲得諾貝爾獎送上“臨門一腳”，可以這樣理解嗎？

A：

這是現(xiàn)任北京生命科學研究所所長王曉東說的。他說你們要是沒證明這個細胞具有類似于胚胎干細胞的特性，山中伸彌也很難得這個獎。我想這是對我們的鼓勵，更重要的是做原創(chuàng)性的工作。這也是我們中心名稱中“細胞干性與命運編輯”的意涵所在。我們希望借助在表觀修飾方面獲得的發(fā)現(xiàn)，精準地編輯細胞命運，讓細胞精準地從干細胞變成分化的細胞，從分化的細胞變成干細胞。

現(xiàn)在我們還有一個新技術，叫類胚胎。如果干細胞具有多能性或全能性，就可以在體外自組裝形成一個類似于正常胚胎的結構。我們現(xiàn)在可以把小鼠的干細胞做成類胚胎，并使其在體外發(fā)育到接近9天的時間，這時候小鼠的心臟都開始跳動了。

Q：過了9天小鼠會怎么樣？

A：

小鼠自然妊娠全程需要19.5天，我們培養(yǎng)出的是9天的胚胎。這個胚胎因為沒有胎盤的支撐，沒有母體營養(yǎng)的供應，到一定時間就不行了。當然，現(xiàn)在類器官技術不斷發(fā)展，將來或許能做成體外的子宮。

Q：如果這個實現(xiàn)了，就意味著只需要體細胞就能復制一個完整的生物體。那這又是一個里程碑了。

A：

我經(jīng)常和我的學生講，這個是對教科書的顛覆，因為它不需要一個卵了，完全是從體細胞到干細胞。它配得上諾貝爾獎。

Q：這是非常前沿的研究內(nèi)容。您的實驗團隊目前在研究什么？

A：

我的實驗團隊主要研究多能干細胞、細胞命運調(diào)控、重編程和類胚胎，包括將干細胞分化成其他細胞，如NK細胞，即自然殺傷細胞。這是一種免疫細胞。在腫瘤治療中，現(xiàn)在有嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）療法，這些都是可以殺傷腫瘤細胞的。此外，還有我們做的β細胞，可以分化成胰島細胞來治療糖尿病。

Q：這個倒是很有應用前景。它治療糖尿病的原理是分化出胰島細胞來制備胰島素呢，還是注射到人的身體里面？

A：

就是把細胞直接移植到人的身體里面。鄧宏魁老師的團隊已經(jīng)在天津做了臨床試驗，有幾例病人被完全治愈。我們則是用干細胞來源的神經(jīng)元治療帕金森病，這個也是非常有效的。我們現(xiàn)在正在進行臨床試驗——已經(jīng)在幾例病人身上操作過——嘗試用iPS細胞分化成的多巴胺能神經(jīng)元來治療這個病。

Q：帕金森病屬于神經(jīng)退行性疾病，大家都說這個病特別難醫(yī)治，雖然研究了幾十年但沒什么進展。現(xiàn)在是可以用干細胞治愈帕金森病了嗎？

A：

干細胞非常有效，在減輕癥狀方面表現(xiàn)很好。帕金森病最根本的問題就是多巴胺能神經(jīng)元死后無法再生，那我們就定點補充神經(jīng)元細胞。

Q：所以這個治療思路和其他研究者的不一樣。

A：

中國科學院上海有機化學研究所的袁鈞瑛老師試圖通過對分子機制的解析來發(fā)現(xiàn)一些小化合物，進而阻斷細胞的死亡。我們是在多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)死掉、無法再生的情況下，補充干細胞使多巴胺能神經(jīng)元“再生”，讓它恢復功能。袁老師研究細胞死亡，我們研究干細胞再生。一個研究“死”，一個研究“生”，但是二者并不矛盾，反而要結合，因為需要確保新打進去的細胞不能死亡。

Q：看來真是百花齊放啊，每條技術路線都有它的用處。如果我們放開一切限制，只思考技術上最大的可能性，未來干細胞能帶給我們一個什么樣的東西？您的實驗室叫細胞干性與命運編輯，能“逆天改命”到什么程度呢？有沒有可能讓人永生？

A：

那不可能。我們研究干細胞主要是想讓人健康地老去，延長壽命。比如間充質(zhì)干細胞，它具有免疫調(diào)節(jié)的作用。所以大家現(xiàn)在也在研究這種細胞是否能抗衰老、改善人的健康狀態(tài)。我覺得干細胞研究已經(jīng)到了井噴的狀態(tài)，但依然希望這個領域的基礎研究繼續(xù)有原創(chuàng)性的突破。

同時，基礎學科要和人工智能等其他學科交叉。人工智能已經(jīng)滲入每一個學科領域，它也可以為調(diào)控細胞命運、精準編輯提供大模型，這是非常有意義的。把精準調(diào)控細胞命運與人工智能、材料等學科結合，開發(fā)細胞藥物或小分子藥物并用于臨床，這是我們做科研的終極目標。

Q：我們的專欄叫作《錨點》，意在告訴讀者未來科技發(fā)展的錨點。您覺得在干細胞領域，下一個亟待解決的核心問題，或者說錨點，是什么？

A：

表觀編輯。無論是重編程還是干細胞分化，其實最主要的還是要精準，要從表觀修飾上做文章。從一個原始態(tài)的細胞變成一個功能性的細胞需要經(jīng)過劇烈的變化，要研究如何編輯表觀基因組，使細胞精準地分化。現(xiàn)在，我們可以很容易地使用CRISPR-Cas9（一種基因編輯系統(tǒng)）對基因組進行編輯，但是表觀基因組很難編輯。如果能解決表觀基因組編輯的難題，就能很容易地改變細胞命運，這對干細胞領域及其他領域的發(fā)展而言都很重要。

袁嵐峰

《錨點》科學對談人

-本文刊載于《世界科學》雜志2026年第3期“錨點”專欄，該專欄由《世界科學》編輯部和東方衛(wèi)視《錨點》節(jié)目組聯(lián)合開發(fā)；《錨點》系列節(jié)目由中國科學技術大學科技傳播系副主任袁嵐峰研究員主持-

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