消化臨床藥學前沿丨第10期：醫學營養治療在代謝功能障礙相關脂肪性肝病管理中的作用

編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學前沿，是由《藥學瞭望》編輯部聯合天津醫科大學總醫院謝棟副主任藥師共同發起的消化藥師相關學術專欄，以消化用藥和藥學服務為主題，介紹國內外消化系統藥物治療熱點和消化臨床藥師創新的藥學服務模式，幫助藥師了解相關領域的進展，促進消化臨床藥師的藥學服務水平和能力的提升。

背景：

肥胖已成為全球性的重大公共衛生問題，目前全球已有超過8.9億人患有肥胖癥。肥胖不僅與2型糖尿病、心血管疾病和多種癌癥密切相關，還與肝臟疾病，尤其是代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）之間存在復雜且雙向的關聯。據統計，約75%的肥胖患者合并有MASLD。MASLD更加強調代謝功能障礙作為疾病的主要驅動因素，該疾病涵蓋從單純性肝脂肪變性到脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化乃至肝細胞癌的完整疾病譜。本文系統評估醫學營養治療在MASLD管理中的作用，探討特定營養策略在預防和治療該疾病方面的有效性，為臨床實踐提供整合性的循證依據。

通過系統整合近年來關于MASLD與營養干預的臨床研究、隨機對照試驗、薈萃分析以及多項國際權威指南，重點梳理了MASLD的病理生理機制、肥胖與MASLD的關聯機制、醫學營養治療的具體策略（包括飲食模式、宏量營養素構成、熱量限制、營養補充劑以及生活方式干預），并總結了營養治療在MASLD管理中的臨床結局。

核心觀點

（一）MASLD的病理生理機制

慢性高胰島素血癥導致胰島素抵抗，進而引起肝臟脂肪沉積，而肝臟脂肪沉積又反過來加劇高胰島素血癥，形成惡性循環。

關鍵發現在于胰島素抵抗具有選擇性特征，而非均一性損害。在肝臟中，參與糖異生的FoxO1通路對胰島素變得不敏感，導致不受控制的糖質新生和血糖升高；然而，參與脂肪生成的SREBP-1c通路仍然保持對胰島素的敏感性，并被慢性高胰島素血癥過度刺激，導致脂肪從頭合成增加和肝臟脂肪沉積。此外，長期高胰島素水平還會抑制脂肪氧化，進一步加重肝臟脂肪堆積，見圖1。

圖1選擇性胰島素抵抗以及高胰島素血癥對肝臟脂質生成和糖異生的影響

果糖代謝與葡萄糖代謝存在本質差異。葡萄糖可由全身組織代謝，通過多種葡萄糖轉運蛋白進入細胞，受磷酸果糖激酶等關鍵限速酶調控，主要去向為糖原合成和氧化供能。相比之下，果糖主要在肝臟中代謝，通過GLUT5轉運蛋白進入肝細胞，且其代謝途徑繞過關鍵的限速酶檢查點，直接進入脂肪生成途徑。當大量果糖快速攝入時，如飲用軟飲料，會產生大量乙酰輔酶A，過量部分直接進入脂肪從頭合成途徑，增加脂肪酸和甘油三酯生成。此外，果糖還通過增加活性氧和尿酸生成損害線粒體功能，并通過破壞腸道通透性、改變腸道菌群，經腸肝軸促進MASLD發生發展。

肥胖狀態下，脂肪組織發生一系列病理變化，脂肪細胞出現肥大和缺氧，免疫細胞浸潤增加，脂肪因子和促炎細胞因子分泌異常。這些變化導致慢性低度炎癥，成為胰島素抵抗的另一主要原因。當脂肪組織產生胰島素抵抗時，脂肪分解失去控制，大量游離脂肪酸釋放進入血液，在高胰島素血癥影響下被肝臟攝取并儲存為甘油三酯。

“運動員悖論”概念：肌細胞和肝細胞中的甘油三酯本身并非致病因素，胰島素敏感的耐力運動員肌肉中同樣存在甘油三酯。真正的致病因素是脂質中間產物，特別是二酰甘油和神經酰胺。二酰甘油干擾胰島素信號傳導，神經酰胺損害線粒體功能并促進氧化應激，兩者共同導致慢性肝臟炎癥。庫普弗細胞在此過程中引發炎癥，而肝星狀細胞的活化則是肝纖維化和肝硬化發展的關鍵。

（二）醫學營養治療的核心策略

1.飲食模式

兩種重要的飲食質量評估工具，包括飲食多樣性評分和替代健康飲食指數。飲食多樣性評分（DDS）用于評估整體飲食多樣性，與宏量營養素和微量營養素的較高攝入量、更好的飲食充足度以及纖維和抗氧化劑的較高攝入量相關。研究顯示，處于DDS最高四分位數的參與者患MASLD的可能性比最低四分位數者低59%。替代健康飲食指數（AHEI）則綜合考慮11個方面：水果、蔬菜、全谷物、堅果和豆類、長鏈歐米伽-3脂肪酸、多不飽和脂肪酸、紅酒攝入量、含糖飲料和果汁攝入量、紅肉和加工肉類攝入量、反式脂肪和鈉攝入量。AHEI評分處于最高四分位數的參與者，其MASLD發病風險比最低四分位數者低76%。

碳水化合物管理的核心原則是限制總攝入量，特別是高血糖指數碳水化合物和果糖。近期隨機試驗表明，減少碳水化合物攝入可顯著改善肝內甘油三酯含量、甘油三酯血癥、脂質氧化和胰島素抵抗。極低能量生酮療法（VLEKT）原名極低熱量生酮飲食（VLCKD），已有多項真實世界前瞻性研究證實其在減輕體重、減少脂肪量、改善胰島素抵抗方面的有效性，并特別強調其在改善MASLD相關肝臟結局和降低炎癥狀態方面的效果。

脂質管理需同時關注數量和質量。飽和脂肪酸和反式脂肪酸對整體健康和肝臟健康具有明確負面影響，應予以限制或避免。相反，單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸，尤其是ω-3脂肪酸，具有有益作用。ω-3脂肪酸補充與肝功能參數的整體改善相關，并具有抗炎和抗纖維化作用。其機制包括優先通過氧化途徑代謝、下調脂肪生成基因表達、作用于過氧化物酶體抑制肝臟脂肪從頭合成。

地中海飲食具有高質量隨機對照試驗證據支持。盡管其脂肪攝入量高于其他飲食方式，但強調不飽和脂肪酸和膳食纖維攝入。兩項隨機對照試驗分別將其與墨西哥地區飲食和美國心臟協會推薦飲食進行比較，證實地中海飲食在改善營養狀況、身體成分、MASLD結局和降低炎癥方面的優越性。與低脂飲食相比，地中海飲食在降低丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉移酶、肝臟脂肪和糖化血紅蛋白方面效果更佳。

極低能量生酮療法（VLEKT）在多項真實世界前瞻性研究中顯示顯著效果。8周干預即可顯著降低體重指數、腰圍、脂肪量、受控衰減參數、肝酶水平和胰島素抵抗，男性患者在肝臟硬度和代謝改善方面效果更為顯著。基線脂肪變性程度較高的患者獲益更明顯。

低碳水化合物飲食即使在等熱量條件下也有效。僅4天的低碳水化合物飲食即可顯著降低肝臟甘油三酯含量和空腹血漿甘油三酯，增加脂肪氧化，改善肝臟胰島素敏感性。

無麩質和無淀粉酶胰蛋白酶抑制劑飲食基于腸肝軸理論，初步隨機對照試驗顯示6周干預可減輕體重、改善胰島素抵抗并降低脂肪變性標志物。但該方法仍存在爭議，因其存在不健康飲食模式風險、潛在微量營養素缺乏以及高熱量密度食物過度攝入等問題。

間歇性禁食包括5:2飲食法、限時進食法和隔日禁食法。薈萃分析顯示，5:2飲食法顯著改善肝臟硬度，限時進食法顯著改善脂肪變性，隔日禁食法則改善多方面結局。該方法可能通過提高飲食依從性發揮作用，但需根據患者需求和特點采取個性化方案。

素食飲食由于其在控制主要可改變風險因素方面的潛在有益作用被提出，但目前缺乏針對MASLD患者群體的專門研究，尚無法得出明確結論。具體飲食模式和其主要效果見表1。

表1 具體飲食模式

2.限制熱量與體重

減重對肝臟參數的改善呈劑量依賴性。薈萃分析顯示，每減輕1kg體重，丙氨酸氨基轉移酶降低0.83U/L，天冬氨酸氨基轉移酶降低0.56U/L。脂肪變性評估方面，通過組織學或磁共振成像評估時降低0.77%，通過組織學或超聲0至3分評估時降低0.03分。

具體減重目標方面，減輕5%體重即可通過提高肌肉和脂肪組織胰島素敏感性改善肝臟底物代謝，觀察到肝臟脂質含量顯著降低。減輕7%至10%體重可緩解肝臟炎癥。減輕10%或更多體重可導致脂肪性肝炎消退或纖維化改善，這是理想的減重目標。然而，這些目標可能難以實現和維持，許多患者無法保持5%以上的體重減輕。

3. 營養補充劑

水飛薊素在隨機雙盲安慰劑對照試驗中顯示，每日103.2mg劑量持續24周，與安慰劑相比顯著降低肝臟硬度、γ-谷氨酰轉移酶和載脂蛋白B水平，同時顯著調節腸道菌群組成和細菌種群豐富度。

維生素D補充每日4000國際單位持續12周，顯著降低天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、層粘連蛋白和透明質酸水平，并下調微小RNA-21和微小RNA-122的基因表達，這些微小RNA與MASLD發病機制密切相關。

合生元補充（乳酸菌、雙歧桿菌和菊粉）持續12周，與安慰劑相比顯著降低衰減系數，并降低C反應蛋白水平，提示其在控制腸肝軸方面的作用。

維生素E作為抗氧化劑被列入歐洲非酒精性脂肪性肝病管理指南，每日800國際單位劑量可減輕脂肪變性，但對其長期使用仍存在一些安全性方面的擔憂。

ω-3脂肪酸具有顯著免疫調節和抗炎作用，人體研究顯示補充后可降低循環肝酶水平。但由于不同研究對總EPA、DHA或ω-3的給藥劑量定義不同，尚無法確定最佳劑量。

姜黃素通過作用于脂肪生成酶和上調脂肪分解蛋白表達來調節脂肪從頭合成，改善胰島素敏感性，減少肝臟脂質堆積，并具有抗氧化、抗炎和腸道菌群調節作用。但口服生物利用度低和潛在肝臟副作用仍值得關注。

維生素C可能通過其在膠原蛋白生成中的作用和抗氧化效應抑制纖維化，但確切機制尚不清楚，最佳劑量也無明確指導。

多酚類物質包括綠原酸和白藜蘆醇，具有抗氧化、抗炎和抗脂肪變性作用，機制涉及抑制NF-κB、刺激Nrf2和激活AMPK。但治療效果仍存在爭議，主要因其生物利用度較低，營養補充劑類型和主要效果見表2。

表2 營養補充劑類型和主要效果

4. 運動干預

目前僅有兩項隨機對照試驗直接研究MASLD患者的特定運動方案，但結果并不明確。兩項研究均存在局限性：一項采用中等強度步行或騎自行車，訓練時長從35分鐘逐漸增加到50分鐘，持續六周；另一項采用高強度間歇訓練方案。研究對象不同，樣本量有限，干預組和對照組分布不均，因此無法得出明確結論。

盡管針對MASLD患者的直接證據不足，但先前研究已表明運動對改善肝臟參數的有益作用。薈萃分析顯示，即使不進行飲食干預，定期運動也能降低肝臟脂肪含量。有氧運動在12周內使大多數研究參與者的肝纖維化程度有所減輕。

各指南推薦存在差異。美國肝病研究協會建議每周至少進行150分鐘中等強度運動，結合有氧和抗阻運動。歐洲肝病研究協會、歐洲糖尿病研究協會和歐洲肥胖研究協會聯合指南建議每周安排3至5次。美國胃腸病協會建議每周進行75至150分鐘高強度活動或150至300分鐘中等強度活動。對于長期維持減重效果，建議每周至少200至300分鐘有氧運動。總體原則是鼓勵患者定期運動，并根據其需求和目標量身定制運動計劃。

（三）小結

醫學營養治療是MASLD管理的基石干預措施，強調飲食模式、熱量限制和營養補充劑的使用。將醫學營養治療與生活方式干預相結合，包括定期體育活動和必要的藥物治療，可提供應對疾病進展多種因素的綜合策略，見圖2。

地中海飲食和極低能量生酮療法具有最強的循證支持。減重目標應至少達到5%，最好達到10%或更多，但即使5%的減重也能帶來顯著的代謝獲益。個性化方法考慮患者偏好、臨床特征和社會經濟因素，可提高依從性并優化長期療效。

未來研究方向包括：開展長期研究評估醫學營養治療代謝和肝臟獲益的可持續性；明確生活方式減重對晚期纖維化和肝硬化的影響；開發既有效又易于日常臨床實施的新飲食干預；開展大規模隨機對照試驗確定MASLD患者的最佳補充劑方案；探索時間營養學中進食時間對代謝結局的影響。

圖2 MASLD管理的主要干預措施和綜合策略

參考文獻：Daniel Simancas-Racines,Giuseppe Annunziata,Ludovica Verde, et al. Nutritional Strategies for Battling Obesity-Linked Liver Disease: the Role of Medical Nutritional Therapy in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) Management. [J].Curr Obes Rep,2025,14(1):7.

譯者簡介

陳俊儒

桓臺縣人民醫院臨床藥師

校對簡介

謝棟

天津醫科大學總醫院副主任藥師，中國藥學會科學傳播專委會青年委員，中國老年保健協會診療技術創新與消化康復分會常務委員，中國醫療保健國際交流促進會健康保障研究分會委員，中國醫藥裝備協會應用評價分會委員，中國民族衛生協會醫師分會委員，北京轉化醫學學會藥學產業創新與轉化分會常務委員，天津市健康促進與教育協會全科醫學專委會委員，天津市醫療健康學會臨床藥學專委會委員，北京智慧醫療技術創新聯盟智慧藥學專委會委員，天津市中西醫結合學會智慧醫療專委會青年委員。

主編專著3部和參編7部，獲得專利4項，參編標準和指南等5項；天津藥學、臨床診斷與治療雜志編委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術進展、檢驗醫學與臨床、新醫學等期刊青年編委；World Journal of Gastroenterology、中國比較醫學、中國細胞生物學學報等期刊審稿人。獲得中國藥學會全國藥學服務示范案例和駐科藥師推廣案例、全國藥師科普大賽一等獎和醫院青年崗位能手等十余項獎項。多次在亞洲臨床藥學大會，中國藥師大會等國際國內會議進行口頭匯報和壁報展示等學術交流。

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