作者：Tony

免疫治療給藥時間這幾年成為熱點。而且今年Nature Medicine發表了下午3點前給藥比之后大大提高了總生存（OS）之后，這個結果又引發了更多爭議。

提前幾個小時，差出一年生存？“下午3點前給藥”這事靠不靠譜

一些患者依據研究糾結于“怎么勸管床醫生上午給用免疫”；還有臨床專家表示“當門診時間到了下午1點，我就會想到這些數據，并考慮是否可以盡快安排仍需接受免疫治療的患者前往輸注中心”……

最近召開的2026年歐洲肺癌大會（ELCC），公布的另一項類似研究（i-TIMES）則給出了不一樣的答案：至少在晚期或轉移性肺癌中，一天中何時給予藥，并不影響總生存期。

廣東省人民醫院吳一龍教授也在朋友圈中表達了對這項研究的觀點：“由歐洲ETOP聯合羅氏聯合啟動的i-TIMES研究，所有數據來源于羅氏8個大型2/3期研究，總共3千多名患者按匹配評分方法，分成12點前（1244例）和12點后（964例），還有一組是跨越12點的（852例），結果是同一天內不同時間段用免疫治療（不管是單藥還是聯合治療）都對生存沒有影響，上午組OS 18.5個月對下午組的15.7個月，混合組為18.2個月。看來以后患者不需打破頭來爭取上午用藥了。”

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為什么“免疫治療上午打還是下午打”會成為一個學術問題？

我們的身體有自己的生物節律。

一天之中，激素水平、免疫活性、代謝狀態、炎癥反應，都會隨著時間發生波動。理論上，這種波動可能影響藥物作用，也可能影響腫瘤與免疫系統之間的相互作用。

這也是近年來被越來越多提到的一個概念：時間治療學。簡單說，它關注的是：同一種治療，在一天中的不同時間使用，效果會不會不一樣？

比如免疫治療是通過調動患者自身免疫系統來發揮作用，如果免疫系統在某個時間段更“活躍”，是否意味著治療也會在那個時段更有效？

而且近五年的綜述和回顧性研究也紛紛提示：免疫治療，在一天中較早時間給藥比較晚時間更好。

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但問題沒那么簡單

“上午打免疫更好”之所以容易被記住，是因為這是"沒有什么代價就有可能提高療效"的方式，足夠簡單。

但也有臨床專家認為，既往多數支持“上午更優”的證據主要來自回顧性分析——即研究者是回頭去看已經接受過治療的患者，再比較上午給藥和下午給藥的人群結局是否不同。

這就可能導致研究結果容易受到現實中各種混雜因素影響，比如患者體能狀態、輸液流程、治療連續性、醫院排班模式和護理節奏等。

也正因如此，本次公布的i-TIMES研究的真正價值，不只是又做了一項“給藥時間研究”，而是嘗試將這一問題放回更高一級的方法學框架中進行再評估。

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i-TIMES研究是怎么做的？

這項研究并不是簡單地看一家醫院的經驗，而是匯總了8個Ⅱ期或Ⅲ期的國際隨機臨床試驗數據，共納入了3060例晚期/轉移性肺癌患者。

研究按前兩個治療周期的首次給藥開始時間，將患者分為：

• 上午組：中午12點前給藥（1244例）
• 下午組：中午12點后給藥（964例）
• 混合組：有時12點前，有時12點后，存在多次不一致（852例）

更重要的是，研究并不是想去證明哪個時間段更好，而是從非劣效設計思路出發，檢驗“下午給藥是否不劣于上午給藥”。換言之，它想回答的并不是“下午是否不好”，而是如果患者無法在上午完成給藥，是否會因此付出生存期代價？這是和醫生排班、患者就診、輸液安排等更密切相關的問題。

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研究結果說了什么？

在整體人群中，3060例患者的中位隨訪時間為42.6個月。其中，上午組的OS 為18.5個月，下午組的OS為15.7個月，混合組OS為18.2個月。

不同給藥時間OS對比（未匹配）

匹配后最終分析隊列為1550例，這是指排除其他干擾因素后，單純看由“給藥時間”帶來的影響，結果更具說服力。上午組和下午組的OS為17.3個月vs16.0個月；風險比為(0.925-1.168)。

不同給藥時間OS對比（匹配后）

研究達到了其主要研究目標，證明在肺癌患者中，第1個和第2個免疫治療周期(單藥或聯合化療)，下午給藥相較上午給藥，在OS方面具有非劣效性。

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臨床思考：不是“推翻”，而是“降溫”

值得強調的是：“非劣效性”≠“完全沒有差異”。i-TIMES研究支持的不是“時間完全無關”，而是：在肺癌患者中，一天內靜脈給予免疫治療的時間點不太可能成為影響療效的獨立決定因素。

總體而言，這些發現支持采用靈活且務實的治療時間安排方式，無論是上午9點打還是下午2點打，至少目前并沒有顯示出足夠大的影響力。

同時，患者和家屬也無需再因為“沒有掛到上午的號”、“下午輸液會不會效果差”、“治療和工作的時間沖突”等問題而出現不必要的心理負擔。

研究還認為，目前正在開發的免疫治療皮下制劑，可能將最終終止所有與給藥時間相關的進一步研究探索。

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那么，Nature Medicine的研究錯了嗎？

如開頭說的發表于Nature Medicine的研究，結論就類似于與下午相比，在上午給予免疫化療幾乎使晚期肺癌患者的無進展生存期(PFS)和OS均接近翻倍。當然這個研究現在有一些爭議待解答——2月19日，Nature Medicine發布編輯說明并提出質疑，將在相關問題調查完成根據情況采取適當的編輯處理措施。

此外，一些相類似的觀察性研究也支持“時間給藥”的觀點，但結論并不完全一致，比如：

• 有些研究提示上午給藥可能帶來更好的生存結局；
• 有研究分析初始給藥時點可能是一個值得前瞻性驗證的因素；
• 還有研究認為首次給藥時點并不顯著影響生存，只有在更大比例接受下午給藥的患者中，才可能觀察到OS下降趨勢。

這表明，現階段這一領域的研究并未形成一致的方向性證據。

而本次i-TIMES研究與既往研究的差異，也未必意味著誰對誰錯，更可能提示：當研究從單中心或回顧性場景，進入多中心數據池和更嚴格的數據統計后，時間效應的真實幅度可能并沒有早期觀察中那么大。換言之，既往所謂“上午更優”的一部分信號，可能混雜了患者條件更好、診療流程更順暢、依從性更高等因素。

目前很多問題還是需要百家爭鳴。況且，醫學進步也正是在不斷質疑、驗證、再確認的循環中實現的。

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小建議：能選擇時可“盡早用藥”

總體而言，i-TIMES研究并沒有終結“時間治療學”的討論，但它可能會提高這場討論的證據門檻。

同時，這項研究不是前瞻性的III期研究，其證據等級也不算很扎實。而且從最終數據看，證明晚給藥非劣于早給藥，但數據整體差異不大，至少很難說，哪個時間給藥要好得多。

因此，對廣大患者而言，具備條件的話，還是會建議早用免疫治療。而且隨著皮下注射劑型的逐漸上市，給藥時機愈發可以選擇，所以哪怕有一點點可能給藥時間有影響，也可以試一試。

圖源：包圖網

參考文獻

https://www.esmo.org/meeting-calendar/european-lung-cancer-congress-2026

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