過去十年間，全球ADC藥物市場經歷了高速擴張，但也正面臨前所未有的靶點管線擁擠。當前多數在研ADC高度集中于HER2、TROP2等成熟靶點，且有效載荷同質化嚴重。這種局限帶來了明顯的臨床痛點：一是不可避免的交叉耐藥性，二是傳統細胞毒性載荷脫靶釋放引發的嚴重系統性毒性。與此同時，靶向蛋白降解（TPD）作為備受矚目的新興前沿技術，隨著研究的深入，其PK缺陷與系統性脫靶毒性等瓶頸也逐漸顯現。

面對單一技術路線的局限，跨國制藥巨頭正戰略性地將目光轉向下一代抗體偶聯藥物。其中，降解劑-抗體偶聯物（DAC）被視為極具突破潛力的前沿技術，DAC并非概念的簡單疊加，而是不同modality的優勢互補。作為一項極具潛力的新興技術，DAC正成為拓寬靶向治療邊界的重要探索方向。

01

DAC設計

絕非抗體與降解劑的簡單拼合

DAC在宏觀結構上與傳統ADC相似，由抗體、連接子和有效載荷組成，但其微觀設計理念與化學合成壁壘存在天壤之別。DAC的研發絕非兩項成熟技術的線性相加，核心在于實現抗體的高特異性靶向與降解劑在細胞內的高效催化釋放之間的完美平衡。要理解DAC的壁壘，必須厘清其與傳統ADC在作用機制及分子構建上的根本差異。

1.1 機制重構：從占據驅動到事件驅動

傳統ADC所用的微管蛋白或DNA拓撲異構酶抑制劑（如MMAE、DXd）的殺傷邏輯屬于占據驅動，療效高度依賴于高濃度毒素分子對靶細胞的持續占據，這也導致其容易因靶細胞抗原下調或高表達外排泵而耐藥。DAC引入的payload則屬于事件驅動，在完成一次靶蛋白的泛素化標記后，可從復合物中解離并繼續參與下一次降解循環。這一催化循環機制意味著，極低濃度的降解劑即可實現高效、持久的蛋白敲低，不僅能克服現有ADC耐藥，更能靶向轉錄因子或表觀遺傳調控因子等傳統小分子難以成藥的致癌驅動蛋白。

1.2 Payload選擇：分子膠現階段優于傳統PROTAC

在靶向降解的路徑選擇上，目前具備較高臨床轉化潛力的DAC嚴格聚焦于泛素-蛋白酶體系統（UPS）。業界曾嘗試將經典PROTAC直接偶聯至抗體，但其巨大的分子量與極強的疏水性導致抗體極易發生聚集，帶來較大的CMC挑戰。相比之下，分子膠則被證明是當前更具轉化潛力的payload。其理化性質更佳，大幅降低了偶聯工藝難度，且在胞內釋放后跨膜逃逸風險低，能更高效地在胞內富集。

在當前的DAC載荷池中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是受到廣泛驗證的核心靶點，在多種MYC驅動的實體瘤和血液系統惡性腫瘤中異常活躍。降解GSPT1會阻斷蛋白質的合成，觸發細胞的綜合應激反應，并最終激活Caspase通路導致腫瘤細胞凋亡。但直接使用系統性的GSPT1降解劑可能引發嚴重毒性，如BMS開發的CC-90009在I期臨床試驗中51%的患者出現3/4級TRAEs。而通過將GSPT1分子膠轉化為DAC的載荷，藥物在血液循環中保持惰性狀態，只有在與腫瘤表面的特異性抗原（如CD33或HER2）結合并被內吞后，才在靶細胞的溶酶體中釋放降解劑，從而在機制上克服系統脫靶毒性 。

GSPT1分子膠結構

1.3 Linker是決定DAC成敗的關鍵變量

與ADC類似，DAC的Linker也必須在血液循環中保持穩定，以減少payload提前釋放帶來的系統毒性。高度穩定的可裂解Linker，結合親水性修飾（如PEG化）掩蔽payload疏水性，是當前管線拉開安全性差距的核心工藝壁壘。

同時，PROTAC和分子膠通常缺乏可以直接用于共價偶聯的伯胺或仲胺基團，如果在偶聯過程中改變了降解劑的核心構象或化學結構，釋放后的載荷將無法形成靶蛋白-降解劑-E3連接酶的三元復合物，從而喪失降解活性。

以Orum為代表的先驅企業開發了專有的PROTAb平臺，引入了創新的葡萄糖醛酸酶可裂解無痕連接子。這種連接子技術能夠精確地錨定在基于沙利度胺降解劑的戊二酰亞胺環上，無需對降解劑本身的化學結構進行破壞性修飾。當DAC被靶細胞內化并進入溶酶體后，可以實現分子膠的100%無痕釋放，從而確保其與E3連接酶的結合親和力不受任何殘基的干擾。

Orum的PROTAb連接子技術，可偶聯所有基于CRBN降解劑

相對而言，如果采用非可裂解連接子，如硫醚鍵，在溶酶體降解后抗體的氨基酸殘基將不可避免地附著在降解劑上，可能對降解劑與靶蛋白的結合產生空間位阻效應。

02

僅一款DAC臨床在研

多數管線仍處于臨床前

目前，全球DAC賽道呈現出高度集中的競爭格局，僅有3條管線進入了臨床階段，但其中2條已經終止開發，另外有65條臨床前管線在研。復盤近年來的關鍵臨床進度，可以清晰地看到DAC研發企業在試錯后的戰略收縮與差異化突圍。

部分在研的DAC管線

作為DAC領域的先驅，韓國Orum Therapeutics公司為全行業提供了極其寶貴的臨床開發經驗。其最先開發的DAC管線ORM-5029是一款靶向HER2、以泛必需蛋白GSPT1分子膠為payload的DAC。采用馬來酰亞胺鏈接，DAR值為4。對HER2+細胞的殺傷能力達到皮摩爾級，顯著優于T-DM1和T-Dxd。

圖，ORM-5029結構

2022?年 10?月啟動 Ⅰ 期劑量遞增試驗（NCT05511844），首劑乳腺癌患者耐受性良好且出現預期的 GSPT1 降解藥效信號。然而，2024?年 11?月發生 1?例因急性肝衰竭死亡的嚴重不良事件（SAE），FDA 旋即發出部分臨床擱置通知，Orum公司在 2025?年 4?月正式終止開發。

Orum同樣還開發了另外一款CD33靶向的DAC分子ORM-6156，用于治療AML。仍然采用的是的GSPT1分子膠為payload，其體外細胞殺傷活性同樣顯著優于上市的Mylotarg，于2024年5月進入I期臨床。

圖，ORM-6156的篩選開發

2023年11月，BMS以總計1.8億美元（首付款1億美元）收購了ORM-6151，超過55%的首付比例在臨床前資產交易中極其罕見，直接反映了MNC對抗體精準遞送解決GSPT1系統性毒性這一機制的高度認可。

DAC賽道內的其他在研公司還包括：

Prelude Therapeutics：差異化靶向骨髓增殖性腫瘤。Prelude結合其專有的高活性降解劑庫與AbCellera的抗體發現技術，推出了靶向CALR突變的DAC管線，以SMARCA2/4降解劑為payload，偶聯突變鈣網蛋白（mCALR）的抗體，實現了對突變腫瘤細胞68倍的選擇性，以及100倍的活性提升，現正處于IND-Enabling階段。

圖，Prelude的DAC管線

Firefly Bio：2024年2月完成9400萬美元融資，專注開發腫瘤和自免類DAC藥物，并已開發出高特異性組織靶向遞送技術，進一步提升DAC的活性和安全性。

圖，Firefly Bio的DAC管線

普羅思特：公司在2025 AACR上展示了其HER2靶向的DAC分子PSTD1710，同樣采用GSPT1分子膠作為payload，DAR高達8。相比于分子膠分身，PSTD1710的降解活性提升30倍，10 mpk劑量下對CDX模型的TGI超過100%。

圖，PSTD1710臨床前數據

其他已披露DAC專利的國內公司還包括：和正醫藥、上海超陽、石藥集團、齊魯制藥、宜聯生物、海思科、恒瑞醫藥等。

03

DAC估值關鍵

平臺溢價、血液瘤先行與I期安全性

在過去的一段時間里，MNC也在用真金白銀給DAC賽道投票：Vertex與Orum達成了9.45億美元的合作、默沙東斥資6.1億美元牽手C4 Therapeutics、Seagen更是豪擲34億美元與Nurix合作開發DAC。大額交易的背后，是跨國巨頭們面對傳統ADC靶點內卷與交叉耐藥性時的戰略突圍與技術卡位。然而，剔除表面高額的交易款項，穿透至BD實操的真實定價，當前對DAC資產的價值研判，核心在于以下三個維度：

3.1 平臺型技術的估值溢價

目前的交易特征呈現鮮明的重底層技術、輕單一資產邏輯。單純購買現成抗體與開源降解劑進行簡單拼湊的管線，在當前的資本環境下已無交易價值。MNC高溢價買單的核心，是具備底層E3連接酶庫篩選能力、新型高親水Linker專利以及定點偶聯工藝的平臺型Biotech。掌握偶聯與降解的雙邊know-how，才能在未來管線同質化競爭中掌握定價權。

3.2 血液瘤先行，實體瘤待遞送破局

Orum的臨床數據已給出直接的避坑指南，在底層遞送與釋放技術獲得新一輪實質性突破前，現階段DAC在血液瘤（如AML、CLL）中的生物學邏輯遠比實體瘤通順。血液瘤抗原暴露充分，規避了實體瘤基質屏障對大分子滲透的阻礙。因此，針對特定難治性血液瘤靶點（如CD33, CD38, CALR）的管線，具有更高的確定性與成藥勝率。

3.3 早期臨床安全性

未來1-2年是DAC賽道的關鍵數據讀出期。以ORM-6151為代表的Phase I/II期數據，將決定整個賽道的預期。評判其成敗的核心指標并非單純的客觀緩解率，而是劑量限制性毒性的特征分布—尤其是其在靶脫瘤（on-target, off-tumor）毒性，如嚴重的骨髓抑制和肝毒性，是否如臨床前預期那樣被抗體的精準遞送所徹底鎖死，從而提高降解劑的治療窗口。

降解劑抗體偶聯藥物并非ADC技術的簡單化學修飾，而是系統生物學與藥物遞送層面的一次底層重構。不僅大幅提升了針對異質性腫瘤的殺傷上限，也為自身免疫疾病等非腫瘤領域打開了商業空間。Orum、Abbive等拓荒企業已經用真金白銀完成了最昂貴的臨床試錯，跑通了從實驗室到早期臨床的閉環。對于身處其中的生物醫藥企業而言，賽道的紅利期才剛剛拉開序幕。摒棄偽創新的概念拼湊，將研發資源聚焦于具有底層專利護城河的Linker-Payload化學創新，才是獲取DAC核心商業價值的唯一路徑。

參考資料

https://www.orumrx.com/

https://investors.preludetx.com/

https://www.linkedin.com/posts/krystof-sigut_degrader-antibody-conjugates-dacs-a-activity-7239961634360741888-jpws

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01791

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00783

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0045206823006612

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/2783

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