引言

細胞因子是介導和控制眾多生物功能的小蛋白，范圍從胎兒發育到免疫穩態、組織修復和衰老。根據其功能、受體參與、序列同源性或進化發展，細胞因子可分為不同的家族。對細胞因子活性的嚴格控制至關重要，異常的細胞因子調節是許多疾病的病理生理學基礎。一方面，自身炎癥和自身免疫疾病的特點是過度、不受控制的細胞因子活性，并越來越多地成為抗細胞因子療法的目標。另一方面，細胞因子豐度或功能的缺乏也可能導致疾病。

在生理條件下，幾種內在機制調節細胞因子功能。此類機制包括轉錄、轉錄后和翻譯后修飾以及細胞因子成熟的要求。二聚體或多聚體的形成代表另一種調節細胞因子活性的機制。細胞因子同源二聚體、異源二聚體和多聚體的形成已進化成為一種調節細胞因子生物學的通用機制，其中多聚化可以啟用或減弱其活性，多樣化信號結果并驅動信號偏倚。

一、細胞因子生物學中的重要概念

在深入探討細胞因子結構-功能關系之前，我們將首先介紹一些對理解細胞因子生物學至關重要的概念。

多效性

大多數細胞因子具有多功能（即多效性），并參與廣泛的免疫和非免疫過程，包括炎癥、先天性和適應性免疫、代謝、形態發生、各種形式的細胞死亡、纖維化以及多個系統的發育和穩態。特定細胞因子的作用可能因各種因素而有很大差異，包括其局部濃度、受體可用性、靶細胞的激活狀態以及其他細胞因子的局部豐度。例如，包括IL-4、IL-5和IL-13在內的2型細胞因子可以促進肺部的2型炎癥，但在其他器官中可能會減弱1型炎癥或3型炎癥。值得注意的是，多效性可能對細胞因子療法構成挑戰，并可能導致意外效應。例如，治療性IFNγ可以激活抗腫瘤反應并促進腫瘤免疫監視，但在特定環境下IFNγ也可能激活免疫抑制途徑，從而促進腫瘤進展。

多效性通常源于共享受體使用。例子包括IL-2、IL-6和IL-10家族的成員，其中共同的受體亞基保留了獨特的細胞因子活性，但也使得重疊信號通路的激活成為可能。

冗余性

相同或高度相似的作用可由多種細胞因子參與。一個例子是IL-4、IL-5和IL-13促進2型免疫反應。冗余性是某些針對單一細胞因子的治療策略療效低的一個重要原因，因為具有相似作用的細胞因子可以補償靶向細胞因子活性的降低。例如，同時阻斷IL-4、IL-5和IL-13改善了實驗性支氣管肺發育不良（一種以2型免疫極化為特征的新生兒心肺疾病），而針對單個細胞因子的阻斷由于信號冗余而無效。

免疫極化決定促炎或抗炎活性

與細胞因子多效性和依賴于環境的功能相一致，幾乎沒有任何細胞因子或免疫極化狀態是純粹促炎或抗炎性質的。例如，適應性免疫極化的三種主要類型（1型、2型和3型免疫）通常相互拮抗。因此，在1型驅動的炎癥環境中，2型細胞因子如IL-4、IL-5或IL-13可能會抑制炎癥。然而，在肺部，炎癥通常由2型極化細胞因子支撐，相同細胞因子誘導的信號通路通常是促炎的，而1型和3型細胞因子（如IFNγ和IL-17A）可能會改善肺部炎癥。

細胞因子多聚化

多聚化促進、增加或在極少數情況下抑制細胞因子活性。最簡單的多聚體組裝形式——細胞因子同源二聚體形成——是驅動受體同源二聚化并啟動信號級聯反應的有效方法。細胞因子同源二聚體可以將兩個相同的受體鏈鎖定在固定距離，從而實現下游激活。細胞因子異源二聚化是另一種復雜的細胞因子組裝機制，它提供了比同源二聚體形成更廣泛的受體靶向范圍和靈活性。異源二聚化允許細胞因子在細胞表面連接兩個不同的受體以啟動信號。此外，異源二聚體亞基能夠混雜相互作用并成為不同細胞因子的一部分，這提供了巨大的靈活性。

二、細胞因子同源二聚化和同源多聚化

通用β鏈受體家族

通用β鏈（βc）受體家族的配體通過βc-受體鏈和細胞因子特異性α-受體信號傳導。βc-細胞因子在造血細胞增殖和炎癥激活中具有多效性功能。例如，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）驅動中性粒細胞和單核細胞增殖，IL-3有助于造血祖細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞的發育，而IL-5主要刺激嗜酸性粒細胞增殖。

IL-5的同源二聚化已有報道，IL-5通過異源二聚體受體IL-5Rα-βCR信號傳導。每個IL-5鏈由四個α-螺旋組成，形成一個結構互換的二聚體，其中每個單體的N端α-螺旋被互換。這種高度穩定的同源二聚體是生物活性構象，但二聚體形成并非IL-5活性所必需。

IL-6家族細胞因子

大多數IL-6家族成員通過受體亞基gp130和細胞因子特異性受體鏈信號傳導。這些細胞因子參與許多生物過程，除了免疫系統相關功能外，還包括肝臟急性期反應、代謝調節和神經營養過程。

經典IL-6信號由gp130-IL-6Rα介導。然而，IL-6也可以通過轉信號作用于缺乏IL-6Rα的細胞，其中IL-6結合可溶性IL-6R，隨后結合普遍表達的膜結合gp130。轉信號使幾乎所有細胞成為潛在的IL-6靶標，并增加了IL-6的循環半衰期和生物利用度。經典IL-6信號控制急性期反應、葡萄糖代謝、疲勞和食欲喪失等過程，而轉信號介導T細胞效應功能、基質組織中炎癥反應的啟動和消退以及白細胞招募。

IL-6形成經典的I型和II型細胞因子四α-螺旋束，在CD-環中有一個額外的α-螺旋，通過包含2:2:2組裝的IL-6、IL-6Rα和gp130的六聚體復合物信號傳導。每個IL-6拷貝在三個位點結合受體復合物，從而實現受體組裝、Janus激酶激活和細胞因子信號傳導。雖然六聚體受體復合物中有兩個IL-6拷貝，但每個IL-6分子作為離散單體起作用。然而，IL-6同源二聚體在重組過表達時已有報道，由人類成纖維細胞和內皮細胞分泌，并且是人類血液在內毒素或TNF刺激后IL-6的主要形式。IL-6二聚體保留對可溶性IL-6R的結合，但顯示出結合gp130的能力降低，可能是因為二聚體IL-6上gp130結合位點被阻塞；因此，二聚體IL-6被認為是一種信號拮抗劑。

IL-10家族

通過共享的IL-10R2受體鏈信號傳導，II型螺旋IL-10家族細胞因子的生物功能非常多樣，從IL-10介導的強大免疫抑制到IL-22對主要上皮來源細胞的組織保護功能。

IL-10：IL-10被認為是典型的抗炎細胞因子。它通過觸發JAK–STAT（主要是JAK1–STAT3）通路并激活如SOCS3和IL1RN（編碼IL-1R拮抗劑蛋白）等基因來抑制炎癥。然而，IL-10信號的促炎后果也有報道。例如，在人類實驗性內毒素血癥和銀屑病患者中，IL-10給藥引發了促炎介質如IFNγ的增加。

IL-10以結構互換同源二聚體形式分泌，每條鏈由六個α-螺旋（螺旋A至F）組成。一條鏈的螺旋E和F跨越二聚體界面，與第二條鏈的前四個螺旋（A'D'）形成接觸。α-螺旋在二聚體界面上的交織有助于穩定IL-10二聚體的疏水核心，該二聚體通過高親和力IL-10R1和低親和力IL-10R2進行信號傳導。盡管單體IL-10在自然界中不存在，但工程化的單體IL-10在各種細胞環境中的活性降低，表明最大活性取決于IL-10同源二聚體在質膜上橋接和聚集多個IL-10R1和IL-10R2受體鏈的能力。因此，重組單體IL-10可用于在病理情況下（例如某些癌癥局部）降低IL-10活性。這一概念已在臨床前得到驗證。

IL-26：IL-26在人類皰疹病毒轉化的T細胞中發現。除了其經典細胞因子功能（包括刺激上皮細胞和先天免疫細胞的促炎反應）外，IL-26還具有抗菌特性。例如，IL-26結合死亡細菌和宿主細胞釋放的DNA，并通過Toll樣受體9（TLR9）誘導IL-26R非依賴性抗菌免疫反應。此外，IL-26可直接殺死胞外細菌（通過在細菌膜上形成孔）和胞內細菌（通過誘導自噬）。在人類中，IL-26促進克羅恩病、敗血癥和類風濕關節炎等疾病的炎癥。

IL-26結構尚未確定。低分辨率小角X射線散射顯示IL-26具有強烈的二聚化和寡聚化傾向，呈現“珠串式”拓撲結構，這似乎與結構互換的IL-10不同。寡聚化與正電荷表面的結合可能對IL-26結合DNA、在胞外細菌上形成孔以及與肝素和其他糖胺聚糖介導細胞表面相互作用至關重要。

干擾素

干擾素是20世紀50年代發現的第一類細胞因子，因其干擾病毒感染而得名，盡管我們現在知道它們介導多種生物反應。IFNs分為三個亞家族（I型、II型和III型IFNs），并在感染或組織損傷相關的模式識別受體（包括RIG-I、MDA5、PKR、TLR3、TLR7、TLR8、TLR9和STING）激活后產生。

II型IFN：IFNγ是唯一的II型IFN，是先天性和適應性免疫反應的核心協調者。它通過促炎極化巨噬細胞和樹突狀細胞成熟來增強抗原呈遞和加工，并確保快速識別感染性病原體和記憶生成。IFNγ是細胞介導免疫的關鍵調節者，將效應T細胞和先天淋巴樣細胞偏向1型表型，并介導自然殺傷（NK）細胞和CD8?細胞毒性T細胞的成熟和功能。與大多數炎癥細胞因子一樣，過度的IFNγ活性可能導致組織損傷、炎癥和自身免疫。

每個IFNγ鏈包含六個α-螺旋，形成一個結構互換二聚體，其中每個單體的最后兩個α-螺旋在亞基間互換。每個結構互換IFNγ同源二聚體可以結合兩個IFNγR1–IFNγR2拷貝，形成最終的2:2:2六聚體架構。

受體酪氨酸激酶III類配體：M-CSF亞家族

IL-34和M-CSF（也稱為CSF1）歸入M-CSF亞家族。它們都結合CSF1R并在單核細胞和巨噬細胞中發揮類似的生物功能。

IL-34：IL-34主要通過激活CSF1R（也稱為CD115）促進細胞增殖、分化、存活、遷移和趨化，但也激活PTP-ζ、syndecan-1（CD138）和TREM2。通過其對小膠質細胞的作用，IL-34有助于維持神經元功能，并在阿爾茨海默病和朊病毒病動物模型中具有保護作用。通過誘導調節性T（Treg）細胞，IL-34還介導免疫耐受。

M-CSF：與IL-34類似，M-CSF通過CSF1R信號傳導；然而，兩種細胞因子結合該受體的不同區域，可能解釋了其基因誘導譜的差異。IL-34和M-CSF之間存在功能重疊，但M-CSF表達更廣泛，且在表達這兩種細胞因子的器官（如大腦）中具有獨特的時空表達模式，防止了功能冗余。M-CSF有三種異構體：跨膜表面糖蛋白（介導局部效應）和分泌型糖蛋白及蛋白聚糖異構體（介導全身效應）。

成熟IL-34形成反向平行的四α-螺旋束折疊，通過αA-β1環和αB-αC環之間的對稱相互作用組裝成非共價頭對頭同源二聚體。M-CSF結構與IL-34同源二聚體非常相似。IL-34和M-CSF同源二聚化是其通過CSF1R信號能力的核心，使每個細胞因子能結合兩個CSF1R拷貝并組裝成2:2細胞因子-受體架構，從而通過受體二聚化誘導信號。

非受體酪氨酸激酶配體：IL-1家族

在已知的11個IL-1家族成員中，七個主要具有促炎功能（即IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）。然而，IL-1家族也有四個抗炎成員，即兩個受體拮抗劑IL-1Ra和IL-36Ra，以及兩個抗炎受體激動劑IL-37和IL-38。

IL-37：IL-37被證明廣泛抑制先天性和適應性免疫，并在眾多動物模型中具有保護作用。IL-37a、IL-37b和IL-37d異構體有生物活性報道，但IL-37b研究最充分。胞外IL-37結合其細胞表面受體IL-1R8（也稱為SIGIRR）-IL-1R5（也稱為IL-18Rα）啟動多個信號級聯抑制炎癥，這使IL-37成為罕見的抗炎受體激動劑之一。

在低豐度時，IL-37是單體；然而，隨著濃度增加，IL-37形成頭對頭對稱同源二聚體組裝，具有所有IL-1超家族細胞因子保守的β-三葉折疊。IL-37受體復合物建模顯示IL-37同源二聚體與IL-1R5組裝時可能發生沖突，這將限制細胞因子功能。因此，產生強制IL-37單體的突變體作為更有效的抗炎細胞因子發揮作用。由于其強大且多方面的抗炎功能，IL-37在治療炎癥疾病方面前景廣闊。值得注意的是，鎖定在單體狀態的IgG1-Fc IL-37變體目前正在進行臨床前治療開發。

腫瘤壞死因子家族

TNF超家族配體主要表達為II型跨膜蛋白，通過結合TNF受體發揮作用，但也可被蛋白水解切割成可溶性變體。胞內TNFR域作為兩個不同細胞質接頭蛋白群體的對接位點，稱為死亡域（DD）分子或TNFR相關因子。缺乏信號域的TNFRs作為誘餌受體，與信號能力TNFRs競爭結合同源配體。

TNF超家族成員具有許多免疫和非免疫相關功能，包括調節次級淋巴組織的存活、增殖、分化、凋亡，以及支持淋巴間隔穩態。TNF家族配體促進未成熟、過渡和成熟B細胞的存活，并協助T細胞和樹突狀細胞間的交互；此外，它們影響非免疫組織，例如促進上皮的發育和分化以及支持內皮細胞生長。

TNF：原名“TNFα”，1998年官方名稱改為TNF，當時稱為TNFβ的細胞因子更名為淋巴毒素α，留下“TNFα”作為孤兒術語。作為II型跨膜蛋白，TNF以膜結合形式存在或被TNF轉化酶（TACE）切割成可溶性形式。TNF可通過兩種不同的I型跨膜受體信號傳導：TNFR1（也稱為p55/60或CD120a）和TNFR2（也稱為p75/80或CD120b）。兩種受體都可從膜上釋放并作為可溶性誘餌受體。TNFR1可被膜結合或可溶性TNF激活，但TNFR2僅被膜結合TNF完全激活。

TNFR1信號激活NF-κB、MAPKs和相關DD，根據細胞環境，可支持細胞存活或促炎、凋亡或壞死性反應。TNFR2缺乏胞內DD，促進細胞激活。增加和失調的TNF產生可導致許多自身免疫和炎癥疾病。高系統性TNF豐度也可導致惡病質和休克。由于其效力和在炎癥中的核心作用，TNF是首批用抗TNF抗體治療性靶向的細胞因子之一。這一策略極其成功，抗TNF藥物是最有效和最暢銷的免疫療法之一。

TNF形成同源三聚體，每個17-kDa亞基形成延長的反向平行β-折疊片夾心，具有“果凍卷”拓撲結構。單體亞基圍繞三重對稱軸聚集，形成鐘形三聚體。TNFR1或TNFR2單體結合在兩個TNF亞基界面形成的凹槽中，導致3:3 TNF–TNFR組裝。與大多數二聚體細胞因子不同，三聚體細胞因子與TNFR1或TNFR2的結合被認為進一步涉及細胞表面受體陣列的聚集，其中相鄰信號單元間的協同相互作用為放大細胞對TNF的反應提供了結構基礎。

TGFβ

哺乳動物中，TGFβ有三種異構體，TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，TGFβ1最常見。TGFβ以非活性形式釋放。激活后，活性TGFβ結合其普遍表達的受體（TGFβR），該受體由兩個I型TGFβ受體（激活素受體樣激酶，ALKs）和兩個II型TGFβRs組成。TGFβ2還依賴于III型TGFβR，β-聚糖，以實現最佳信號。TGFβ在小鼠模型中對膠原誘導性關節炎和系統性紅斑狼瘡等疾病具有保護作用。TGFβ也是纖維化的主要驅動者，在肝、腎、心、肌肉和肺纖維化中具有病理作用。通過抑制增殖和促進凋亡，TGFβ在正常和惡性前細胞中具有腫瘤抑制作用。然而，在晚期癌癥階段，TGFβ誘導上皮-間質轉化，促進腫瘤細胞侵襲和轉移，導致疾病加重。

TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3作為同源二聚體具有功能活性。TGFβ異構體具有胱氨酸結結構，特征為九個胱氨酸殘基，其中八個參與二硫鍵形成以創建胱氨酸結折疊，第九個胱氨酸通過在兩個TGFβ單體間形成二硫鍵協助同源二聚體組裝。TGFβ3–TGFβRI–TGFβRII結構顯示2:2比例，一個TGFβ3同源二聚體結合兩個TGFβRII和兩個TGFβRII單體受體亞基。TGFβ1–TGFβRII–TGFβRII也顯示出類似的總體組裝。TGF異構體同源二聚化使得招募多個靶受體拷貝進入活性受體復合物成為可能。

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三、細胞因子異源二聚化

細胞因子異聚體形成和利用亞基產生多種功能細胞因子提供了關于受體招募和信號級聯獨特激活的無與倫比的靈活性。

IL-12家族

IL-12家族獨特，其成員通常包含一個α鏈（p19、p28（也稱為IL-30）或p35）和一個β鏈（p40或EBI3）；然而，某些家族成員可作為單體起作用。IL-12、IL-23和IL-39主要是促炎細胞因子，分別促進1型免疫反應、3型免疫反應和中性粒細胞激活。相比之下，IL-27和IL-35分別抑制3型免疫反應和抑制T細胞增殖。

IL-12：促炎IL-12通過IL-12Rβ1–IL-12Rβ2信號，促進TH1細胞發育，誘導大量IFNγ產生和對細菌、寄生蟲、真菌和病毒等胞內病原體的免疫。除了這一經典功能，IL-12還在NK細胞和NKT細胞中誘導增殖、增加細胞毒性及IFNγ產生。此外，在B細胞中，IL-12已知可增加免疫球蛋白產生。長期以來，IL-12介導的TH1細胞促進被認為導致多種自身免疫疾病的病理。

IL-12是1:1異源二聚體，由四α-螺旋束亞基p35和p40亞基組成，后者結構類似I型細胞因子受體。在IL-12受體復合物中，p35和p40直接結合IL-12Rβ2的N端免疫球蛋白域。相反，僅p40與IL-12Rβ1的域1–3結合。因此，IL-12異源二聚體橋接每個受體，實現受體激活。值得注意的是，p40可形成同源二聚體，在體外顯示刺激細胞毒性T細胞分化。然而，人類和小鼠中的p40同源二聚體可能作為受體拮抗劑，通過阻斷IL-12Rβ1–IL-12Rβ2的經典IL-12信號，從而可用于治療性抑制IL-12驅動的炎癥。

IL-23：通過IL-23R和IL-12Rβ1信號傳導的IL-23增強記憶T細胞的增殖和IL-17及IFNγ產生，并驅動3型免疫極化。此外，IL-23在巨噬細胞中誘導促炎細胞因子，增加樹突狀細胞的抗原呈遞。IL-23驅動多種自身免疫病病理。IL-23的治療潛力已被廣泛研究，IL-23阻斷抗體（如ustekinumab）在炎癥性腸病、銀屑病和銀屑病關節炎患者中證實有效。

IL-23是四α-螺旋束亞基p19和與IL-12共享的p40亞基的1:1二硫鍵連接異源二聚體。p19直接結合IL-23R域1，類似于IL-12，p40結合IL-12Rβ1域1–3。這種架構橋接IL-23R和IL-12Rβ1，啟動受體異源二聚化和信號。值得注意的是，p40與p19（IL-23）或p35（IL-12）的異源二聚化使得IL-12Rβ1能與不同次級受體（IL-23R或IL-12Rβ2）配對，驅動不同信號結果。IL-12和IL-23提供了細胞因子異源二聚化如何增加受體組合數量以微調免疫反應的絕佳例子。

IL-27：IL-27通過異源二聚體復合物IL-27Rα–gp130信號傳導。由于gp130普遍表達，IL-27反應性由IL-27Rα可用性決定，主要限于淋巴細胞。IL-27促進IFNγ產生和1型炎癥；然而，IL-27也有抗炎特性，包括抑制增殖和2型細胞因子、誘導T細胞中IL-10及抑制TH17細胞極化。此外，IL-27對Treg細胞發育必需。IL-27亞基p28也稱為IL-30，因為它可獨立于IL-27發揮作用。IL-30阻斷gp130信號，從而抑制IL-27和其他使用gp130的細胞因子（包括IL-6家族成員）。

IL-27包含一個α亞基（p28）和一個β亞基（EBI3）。IL-27與IL-27Rα–gp130復合物的四級結構顯示緊密堆積的復合物，p28與IL-27Rα域1和2及gp130域1形成緊密接觸。EBI3也與gp130域1和IL-27Rα域2緊密接觸，協調每個受體鏈的緊密堆積以啟動信號。未結合EBI3時，p28亞基（IL-30）被認為抑制gp130依賴性細胞因子（包括IL-6）。在IL-27受體復合物中，IL-30通過螺旋D中保守色氨酸殘基與gp130相互作用，與gp130域1上酪氨酸形成相互作用。

IL-35：IL-35將幼稚和刺激CD4?FOXP3? T細胞轉化為高效誘導Treg細胞。獨立于IL-10或TGFβ，IL-35誘導的Treg細胞抑制效應T細胞增殖（如TH1和TH17細胞）并進一步促進Treg細胞增殖和功能。因此，IL-35在膠原誘導性關節炎和炎癥性腸病等多種實驗疾病中具有保護作用。

IL-35包含一個α亞基（也稱為p35或IL-12β）和一個β亞基（EBI3），其結構作為IL-12和IL-27的一部分已被確定。然而，IL-35異源二聚體p35-EBI3的結構尚未報道。功能研究表明IL-35通過四種不同受體復合物介導免疫抑制功能：一、IL-12Rβ2–gp130；二、IL-12Rβ2–IL-12Rβ2（介導部分信號）；三、gp130–gp130；四、IL-12Rβ2–IL-27Rα。

IL-39：IL-39于2016年在小鼠中首次描述。在MRL/lpr小鼠（患有由B細胞過度激活和超敏驅動的系統性紅斑狼瘡樣表型）中，IL-39促進炎癥，IL-39耗竭改善疾病嚴重程度。

在人角質形成細胞中，TLR3連接誘導由α亞基p19（具有經典四α-螺旋折疊）和β亞基EBI3形成的異源二聚體IL-39。IL-39結構尚未報道，盡管每個亞基作為IL-23和IL-27的一部分已被解析。IL-39可能通過IL-23R-gp130信號；然而，嵌合細胞因子受體工程揭示了兩種額外生物活性IL-39受體組合，即gp130-IL-12Rβ1和IL-23R-IL-12Rβ2。

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四、異源多聚化和同源多聚化

IL-17家族

IL-17細胞因子家族進化古老，存在于原始脊椎動物甚至某些無脊椎動物（如軟體動物和海膽）中。由結構保守的IL-17受體（即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE）介導的經典IL-17信號導致NF-κB和MAPK介導的促炎細胞因子和抗菌肽產生以及廣泛的免疫功能。IL-17A和IL-17F研究充分，但對IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E的知識匱乏。

IL-17A和IL-17F：IL-17A和IL-17F序列同源性為55%，通過異源二聚體IL-17RA–IL-17RC受體傳遞信號。2005年，IL-17A被描述為一種新型極化T細胞的特征細胞因子，隨后稱為TH17細胞，后來也是第3組先天淋巴樣細胞（ILC3s）的特征。盡管TH17細胞也產生其他細胞因子（如IL-21和IL-22），但它們是IL-17A和IL-17F的主要來源。IL-17A和IL-17F誘導抗菌肽（如β-防御素和S100蛋白），促進上皮屏障功能和針對病原體的保護性免疫。IL-17A和IL-17F還在感染部位誘導涉及TH17細胞、ILC3s和中性粒細胞的炎癥反應。IL-17在人類銀屑病中具有病理作用，臨床試驗結果確鑿，FDA批準了針對IL-17A和IL-17RA的阻斷抗體（如secukinumab）用于銀屑病治療。

IL-17家族細胞因子形成同源二聚體（如IL17A–IL-17A, IL17B–IL-17B），但異源二聚體組合也有報道（如IL-17A–IL-17F）。IL-17單體包含兩對反向平行β鏈，平行排列形成同源二聚體或異源二聚體（如IL-17A–IL-17F）。結構研究證明了IL-17家族二聚化如何實現活性受體復合物組裝。例如，在IL-17E受體復合物中，IL-17E同源二聚體位于受體結構核心，使得兩個IL-17RB拷貝在兩側結合。兩個IL-17RA拷貝進一步位于兩側，以尖端對尖端排列與IL-17RB受體關聯。相比于其他細胞因子家族常見的緊密關聯，這種2:2:2架構創建了一個大型結構，將IL-17RA和IL-17RB跨膜區域置于驚人的大距離。IL-17A同源二聚化對IL-17R組裝也至關重要，介導與IL-17RA和IL-17RC在更大受體組裝中的相互作用（2:2:4）。因此，強制單體IL-17A可能被用作受體拮抗劑改善IL-17驅動的疾病。

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五、生物學重要性不確定的多聚化

對于某些細胞因子，多聚化已有報道但未與生物功能明確關聯，或在生理條件下未發生。此類多聚化事件——特別是在儲存條件（如高細胞因子濃度）下——可能對生物活性、治療相似性、用作療法的細胞因子儲存和處理產生影響。

IL-2和常見γ鏈受體家族

大多數常見γ鏈（γc）受體家族成員使用γc-受體和細胞因子特異性受體鏈誘導信號。IL-2和TSLP的同源二聚化已有描述。然而，無IL-2同源二聚體結構報道，且兩種細胞因子均以單體結合受體。因此，二聚體形成如何促進或抑制IL-2和TSLP受體組裝及生物功能尚不清楚。

IL-6家族：睫狀神經營養因子

CNTF二聚化已有報道，但二聚體僅在體外濃度大于40 μM時形成，體內未檢測到。因此，CNTF二聚化可能僅對儲存CNTB基重組療法相關，且不太可能有其他生物學相關性。

IL-10家族：IL-22

盡管IL-22主要由激活的白細胞產生，但這些細胞不表達IL-22R。相反，IL-22作用于主要上皮和間充質來源細胞，促進微生物驅動炎癥環境下的組織再生和保護，但也加劇自身免疫疾病（包括類風濕關節炎和銀屑病）。IL-22作為單體信號，單個IL-22亞基與IL-22R1–IL-10R2形成三元復合物。在高濃度或重組表達時，IL-22易形成同源二聚體并進一步聚合成四聚體。然而，不同于IL-10，IL-22不形成穩定結構互換二聚體，在生理濃度下解離成單體。迄今為止，IL-22同源二聚體或同源四聚體功能作用尚未確定。

干擾素：I型和III型IFNs

某些I型IFNs（如IFNα和IFNβ）在結晶形式中報道有鋅相關二聚體。然而，這些二聚體可能是晶體偽跡，因無天然二聚體I型IFNs報道。此外，IFNαR復合物結構揭示僅需單體IFNα組裝功能性復合物。同樣，III型IFN（IFNλ）在濃度高于1 mg ml?1時可在溶液中同源二聚化，但在生物學相關濃度下恢復功能單體狀態。因此，I型和III型IFN二聚化不太可能有生理相關性。然而，PEG連接兩個IFNα分子的治療策略提供了比單體IFNα相當或更強的抗病毒和抗增殖活性——可能因為PEG化增強局部IFNα濃度和生物利用度。治療環境中此類增加的生物利用度是理想的，因允許較少頻率給藥并改善IFNα基藥物藥代動力學性質。

IL-1家族：IL-1受體拮抗劑

幾乎普遍表達的IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）可結合IL-1R1，從而阻斷IL-1α和IL-1β結合并減弱IL-1誘導的炎癥。重組IL-1Ra成功用于治療自身炎癥疾病如DIRA、痛風、冷吡啉相關周期綜合征、家族性地中海熱和成人Still病，并在實驗性支氣管肺發育不良和肺動脈高壓中顯示前景。在儲存條件下高濃度（≥30 °C, 100 mg ml?1），重組IL-1Ra可形成生物活性降低的不可逆二聚體。盡管IL-1Ra同源二聚化不太可能有生理作用，但在儲存重組IL-1Ra用于治療時必須考慮。

非受體酪氨酸激酶配體：IL-16

IL-16于1982年描述為淋巴細胞趨化因子，通過CD4介導效應。在哺乳動物細胞表達但不在細菌細胞表達，IL-16報道寡聚化形成同源四聚體；然而，IL-16寡聚化是否有生理作用尚不清楚。

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結語

細胞因子是免疫系統、免疫相關過程乃至生活幾乎各方面的高度通用調節者。許多在微量濃度下即有活性，細胞因子功能需嚴格控制，許多疾病（包括炎癥疾病、自身免疫甚至癌癥）因這種控制機制失敗或不足，產生毀滅性后果。為緩解不當細胞因子反應后果，細胞因子療法早已進入臨床應用。

技術進步促進了對細胞因子結構和受體參與的顯著發現，揭示許多細胞因子可存在于多樣多聚化狀態，作為其活性天然調節者。利用這些關于細胞因子多聚化結構見解及由此產生的功能后果，為開發創新療法提供了誘人機會。通過鎖定特定構型，細胞因子可被強制進入強制活性或非活性狀態，從而利用所需功能。例如，產生鎖定單體Fc融合蛋白形式的IL-37防止其天然二聚化失活，使此類IL-37–Fc融合蛋白成為新型抗炎療法候選者。其他可能開發為具有改善特性療法的細胞因子例子包括：強制二聚體IL-6作為IL-6介導炎癥抑制劑；具有增強抗病毒和抗增殖活性的二聚體IFNα；更靶向生物活性的單體IFNγ；免疫抑制活性降低的單體IL-10；以及作為受體拮抗劑的單體TGFβ、單體IL-17A或同源二聚體IL-12p40。

對結構-功能關系的新見解日益證明細胞因子工程對開發新型高效細胞因子療法的巨大前景。盡管該領域尚處起步，顯然靶向方法提供了精細化細胞因子治療的有力手段，最大化療效并最小化有害副作用，為全球數百萬患者帶來緩解。

參考文獻：

Cytokine multimerization: when more is more and sometimes less. Nat Rev Immunol. 2026 Apr 8.

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