Nature?|?李響等揭示抗體輕鏈受體編輯的重要機理

抗體是適應性免疫的關鍵分子，既能識別外來病原體和異常細胞以維護機體健康，也可能因自身免疫原性錯誤攻擊自身正常組織，導致系統性紅斑狼瘡、癲癇、類風濕性關節炎等自身免疫病。抗體輕鏈的受體編輯是消除抗體自身免疫原性的重要機制：當初始抗體識別自身抗原時，B細胞通過輕鏈基因的二次V(D)J重組，替換掉原有的自身反應性抗體。這一過程的精確調控對于抗體多樣性和精準識別至關重要，其異常與自身免疫病密切相關。

前期研究揭示，小鼠抗體重鏈（IgH）通過染色質環擠壓介導RAG蛋白在染色質上線性掃描，識別并切割重組信號序列（RSS），最終在DNA修復途徑協助下完成V(D)J重組【1-7】。然而，抗體輕鏈（Igκ）的V(D)J重組機制長期未明。近期研究發現，Igκ通過Cer/Sis和強RSS等非編碼調控元件，以自由擴散形式完成初次V(D)J重組【8】。當初次重組產生的輕鏈具有自身免疫原性時，Igκ會繼續發生二次V(D)J重組以編輯替換原有抗體。這一受體編輯過程極為重要，但因缺乏能精確反映生理條件下二次重組的細胞系和小鼠模型，研究進展緩慢。

2026年4月15日，哈佛醫學院/波士頓兒童醫院Frederick W. Alt院士團隊在Nature雜志發表題為Linear RAG Scanning Mediates Editing of Igκ Variable Region Repertoires的研究論文。該研究建立了一系列模擬生理條件下Igκ二次V(D)J重組的細胞系和小鼠模型，系統闡明了二次重組的分子特征與機理，為理解抗體輕鏈V(D)J重組及受體編輯提供了理論基礎。

非編碼調控元件Cer/Sis在Igκ初次V(D)J重組中發揮關鍵作用，但初次重組會刪除或位移Cer/Sis。因此，生理條件下的二次重組（受體編輯）主要發生在Cer/Sis缺失的情況下。為精確模擬這一過程，研究者建立了Cer/Sis敲除小鼠模型，以及完成初次重組但尚未發生或潛在地會發生二次重組的細胞系和小鼠模型。利用這些模型，他們發現Igκ二次V(D)J重組與抗體重鏈IgH類似，主要通過染色質環擠壓介導的RAG線性掃描完成。與IgH中弱RSS需要掃描障礙來增強可及性不同，本研究發現強Igκ RSS可在沒有掃描障礙的情況下高效支持二次重排；此外，強RSS還能在線性掃描中以較低水平支持倒轉型二次重排。這些結果表明，Igκ在二次重排中采用了與IgH類似的RAG線性掃描機制，但存在若干關鍵差異。

該研究也為基于Igκ二次重排的“受體編輯”過程提供了全新見解。處于G1期阻滯的前體B細胞在進行Igκ V(D)J重組時，必須產生功能性輕鏈才能繼續發育。值得注意的是，過去大多數用于研究受體編輯的小鼠模型均在發現Cer/Sis之前構建，這些模型中一個重排好的Igκ基因插入或替換了Jk區域，但Cer/Sis仍保留在上游。由于Cer/Sis的存在，這些模型主要通過類似初次重排的自由擴散機制，利用整個上游Vk庫完成重排。而本研究發現，無論在體內還是細胞系中，二次Igκ重排在受體編輯時實際利用的是一個此前未被預期的、受限的Vk庫。

綜上，本研究表明Igκ進化出了兩種截然不同的長距離V(D)J重組機制：初次重排通過“雙環”機制，由Cer/Sis作為平臺讓兩個結構域通過短距離自由擴散完成重組；二次重排則采用類似于IgH的“單環”RAG染色質線性掃描機制。Cer/Sis的刪除/位移充當了一個發育開關，控制著從“基于雙環的自由擴散型”初次重排向“基于單環的掃描型”二次重排的轉換。該研究揭示了Igκ中“雙環”與“單環”組合切換的長距離V(D)J重組機制，為理解基于基因組三維結構的基因調控提供了新范式。

哈佛醫學院波士頓兒童醫院的李響博士（現為上海交通大學生命科學技術學院副教授）、胡弘歷博士（現為中國科學技術大學特任教授）和張怡文博士為該論文的共同第一作者，葉永鑫助理教授和Frederick W. Alt院士為論文的通訊作者。該工作得到了Frederick W. Alt實驗室其他成員和巴釗慶博士（現為北京生命科學研究所教授）的大力幫助。

李響博士今年3月正式加入上海交通大學-生命科學技術學院，組建“免疫細胞的基因表達調控與免疫治療”實驗室。因課題開展需要，現招聘博士后多名，有意者請投遞個人簡歷。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10362-5

制版人： 十一

參考文獻

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