KRAS突變素有腫瘤領域“不可成藥”靶點之稱，其中KRASG12D是實體瘤中最常見的突變亞型，在胰腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌等高發腫瘤中頻發，臨床上長期缺乏針對性治療藥物，存在巨大未被滿足的醫療需求。

近日，浙江省腫瘤醫院宋正波教授作為主要通訊作者 ，博士后謝玲作為第一作者， 聯合中國科學院杭州醫學研究所等多家單位完成的研究成果 《Preclinical Characterization and Clinical Activity of RNK08954, a Highly Selective and Orally Bioavailable KRASG12D Inhibitor》，在線發表于腫瘤學期刊《Cancer Discovery》（IF=33.3）。

該研究首次全面報道了新一代高選擇性、口服生物可利用的KRASG12D抑制劑RNK08954的臨床前研究數據和Ia期臨床初步結果，為KRASG12D突變實體瘤患者解鎖了全新治療方向。

01. 攻堅克難，全新高選擇性KRASG12D靶向抑制劑

KRAS基因是調控細胞增殖、存活和分化的關鍵癌基因，其突變會導致下游MAPK、PI3K/AKT等信號通路持續激活，成為驅動腫瘤發生、發展的核心因素。其中KRASG12D突變因缺乏可結合的活性位點，成藥難度遠超其他KRAS突變亞型，長期以來是靶向治療領域的一大難題。

宋正波教授團隊與珃諾生物深度合作研究的RNK08954，是一款新型非共價KRASG12D選擇性抑制劑。該藥物通過與KRASG12D蛋白形成鹽橋，實現對靶點的高親和力結合，其對野生型KRAS及G12C、G12V等其他突變亞型則表現出高度選擇性，選擇性倍數最高達339倍。臨床前研究證實，RNK08954的抑制活性顯著優于同類抑制劑MRTX1133，以濃度、時間依賴性抑制KRAS下游p-ERK1/2、p-AKT等信號通路，誘導腫瘤細胞G0-G1期周期阻滯并引發細胞死亡，在KRASG12D突變腫瘤細胞中IC50值低至2.6 nmol/L。

同時，RNK08954展現出獨特的藥代動力學特征：口服生物利用度良好，消除半衰期長達7.86小時，且能優先在腫瘤組織中富集，在動物模型中腫瘤組織與血漿的暴露比最高可達223倍，這種靶向性分布大幅提升了抗腫瘤效果，降低了全身毒性。

在多種KRASG12D突變腫瘤的細胞系異種移植模型（CDX）、患者來源異種移植模型（PDX）及原位模型中，RNK08954均能顯著抑制腫瘤生長，甚至在Panc 04.03模型中實現100%腫瘤消退，且安全性良好，無明顯體重下降等毒性反應。

此外，研究還發現RNK08954可有效調節腫瘤免疫微環境，顯著增加腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤，與PD-1抑制劑聯用可產生顯著的協同抗腫瘤效果，為后續聯合免疫治療奠定了堅實的理論基礎。

02. 初露鋒芒，Ia期臨床研究成果彰顯優異療效與安全性

基于優異的臨床前數據，團隊牽頭啟動了RNK08954的首次人體I期臨床試驗（NCT06667544），宋正波教授作為主要研究者牽頭開展了該研究的Ia期劑量遞增階段，研究共納入42例KRAS突變晚期實體瘤患者，涵蓋胰腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌等主要瘤種。截至2025年10月數據截止時，36例可評估患者的中位隨訪時間為4.85個月，研究結果展現出出色的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，核心亮點如下：

1）安全性優異，耐受性良好：研究中無劑量限制性毒性發生，所有治療相關不良事件以胃腸道反應（腹瀉、嘔吐、惡心）為主，且多為1-2級，3級及以上不良事件發生率僅23.8%，僅少數患者因不良事件進行劑量調整，藥物整體耐受性優異；

2）非小細胞肺癌隊列療效突出：12例可評估的非小細胞肺癌患者，其中7例患者達到部分緩解（PR）；客觀緩解率（ORR）為58.33%，5例達到疾病穩定（SD），疾病控制率（DCR）為100%。83%的患者既往接受過鉑類化療，92%接受過免疫治療，提示該藥物在經多線治療的難治性患者中仍能發揮顯著療效；

3）胰腺癌隊列實現突破性進展：在1000-1200mg高劑量隊列中，兩名患者達到PR，ORR為33.33%，四名患者達到SD，DCR為100%，中位治療時間延長至6.43個月，RNK08954為這一難治性腫瘤帶來了全新治療希望；

4）藥代動力學特征契合臨床需求：藥物吸收迅速，在400-1200mg劑量范圍內暴露量與劑量呈正相關，1000mg和1200mg被確定為擴展研究的推薦劑量。

03. 意義深遠，填補臨床空白，開啟KRAS靶向治療新征程

本研究的發表，標志著我國在KRASG12D靶向藥物研發領域取得了重要突破，RNK08954作為潛在的首個口服生物可利用的KRASG12D抑制劑，其獨特的藥代動力學特征、強效的抗腫瘤活性和良好的安全性，有望填補KRASG12D突變實體瘤靶向治療的臨床空白，為胰腺癌、非小細胞肺癌等缺乏有效治療手段的腫瘤患者提供全新的治療選擇。

同時，研究證實了RNK08954與免疫檢查點抑制劑聯用的協同潛力，為后續開展聯合治療研究、進一步提升療效奠定了基礎。目前，RNK08954的Ib期劑量優化研究正在順利開展，未來將進入II期擴展研究，有望加速推進臨床轉化，早日為更多KRASG12D突變腫瘤患者帶來福音。

據悉，本研究的I期研究部分已經被2026年ASCO會議遴選為口頭報告，作為本研究的牽頭人，宋正波教授將代表項目組在國際上展示該研究的最新學術成果。

此次研究成果的發表，是浙江省腫瘤醫院在腫瘤創新藥物臨床研究領域的一項重要突破，彰顯了我院在腫瘤精準治療臨床轉化方面的領先地位，也體現了產學研醫協同創新在攻克腫瘤“不可成藥”靶點中的核心作用。未來，我院將繼續聚焦臨床需求，推動更多新型抗腫瘤藥物的研發和臨床轉化，為廣大腫瘤患者提供更優質、更精準的治療方案，助力健康中國建設！

通訊作者簡介

浙江省腫瘤醫院I期臨床試驗病房主任，主任醫師，博士生導師。中國抗癌協會腫瘤人工智能專委會常務委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤大數據專委會委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）藥物安全管理委員會委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會委員，浙江省醫學會腫瘤化療與生物治療專委會副主委，浙江省抗癌協會腫瘤靶向與細胞治療專委會副主委。發表第一作者/通訊作者SCI論文150篇。主持中科院先導A專項、國家自然基金、浙江省重大項目、省部級課題9項。研究成果獲得2015、2018、2020年省科技進步獎。獲得浙江省萬人計劃青年拔尖人才，浙江省衛生系統創新人才培養對象等 。 近三年牽頭腫瘤臨床試驗30余項，對腫瘤靶向治療，特別是難治性靶點的臨床研究有深入理解。

來源：I期臨床病房

宣傳統戰部綜合編發