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繼在ATTR-PN患者中取得成功后，CARDIO-TTRansform研究將進(jìn)一步探索依普隆特生鈉在ATTR-CM領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）異常解聚、錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌，導(dǎo)致進(jìn)行性心力衰竭的致命性疾病[1，2]。臨床上ATTR-CM臨床誤診或漏診率高，且確診后若未規(guī)范干預(yù)，生存期顯著縮短[1，3]。既往治療以對(duì)癥支持為主，TTR穩(wěn)定劑雖帶來突破，卻無法從源頭減少異常TTR生成，部分患者仍反應(yīng)不佳或無法耐受。新型TTR基因沉默劑從源頭上解決問題——通過RNA干擾或反義寡核苷酸（ASO）技術(shù)，抑制肝臟產(chǎn)生TTR蛋白，從而減少淀粉樣物質(zhì)的生成。

依普隆特生鈉作為一款采用配體偶聯(lián)反義技術(shù)（LICA）的第二代ASO藥物備受矚目。其通過精準(zhǔn)靶向并結(jié)合肝臟細(xì)胞表面的受體，高效進(jìn)入肝細(xì)胞并降解TTR的mRNA，從而強(qiáng)效、持續(xù)地降低血清TTR水平。在已完成的針對(duì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN）患者的NEURO-TTRansform III期臨床研究中，結(jié)果顯示依普隆特生鈉能快速且持續(xù)降低血清TTR水平，并改善患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，同時(shí)整體安全性和耐受性良好[4]。

全球?qū)W術(shù)界正熱切期待正在進(jìn)行的CARDIO-TTRansform研究，該研究旨在探索依普隆特生鈉在廣泛的ATTR-CM患者人群中（無論是否同時(shí)使用穩(wěn)定劑）的療效和安全性。2026年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)年會(huì)（ESC-HFA）的Late-Breaking Science專場上，來自哥倫比亞大學(xué)的Mathew Maurer教授口頭匯報(bào)了CARDIO-TTRansform研究設(shè)計(jì)及基線數(shù)據(jù)特征[5]，相關(guān)研究設(shè)計(jì)同步發(fā)表于《Circulation: Heart Failure》[6]。

CARDIO-TTRansform研究設(shè)計(jì)：聚焦硬終點(diǎn)改善

CARDIO-TTRansform研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，旨在全面評(píng)估依普隆特生鈉在ATTR-CM患者中的療效與安全性。該研究納入 ≥18 歲的輕至中度心力衰竭（NYHAⅠ~Ⅲ 級(jí)）成人患者，病因?yàn)檫z傳型或野生型ATTR-CM。入組患者至少 1 次心力衰竭住院史，或存在需袢利尿劑治療的心力衰竭癥狀與體征。ATTR-CM 診斷需滿足以下任一標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)剛果紅染色或等效染色證實(shí)，心臟或心外組織存在 ATTR 淀粉樣物質(zhì)沉積；② 核素顯像顯示心肌攝取等級(jí)為 2 級(jí)或 3 級(jí)，且血清游離輕鏈比值正常。受試者被隨機(jī)分配至依普隆特生鈉組（45mg，每4周一次皮下注射） 或安慰劑組，隨訪140周。完成140周雙盲治療期后，受試者可以選擇參加開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。

圖：CARDIO-TTRansform研究設(shè)計(jì)[6]

CARDIO-TTRansform研究主要終點(diǎn)為至第140周時(shí)，心血管死亡和復(fù)發(fā)性心血管臨床事件的復(fù)合終點(diǎn)。與生活質(zhì)量評(píng)分等替代指標(biāo)相比，死亡和心血管事件住院是臨床醫(yī)生和患者最關(guān)心的“硬終點(diǎn)”，其說服力更強(qiáng)，更能提供確切的、具有臨床意義的循證證據(jù)。

研究次要終點(diǎn)包括：

• 第140周時(shí)6分鐘步行距離較基線的變化；
  

• 第140周時(shí)KCCQ-OS較基線的變化；
  

• 第140周的復(fù)發(fā)性心血管臨床事件；
  

• 第160周的全因死亡率；
  

• 第140周的全因死亡率；
  

• 在基線時(shí)接受TTR穩(wěn)定劑治療的患者亞組中，第140周的心血管死亡與復(fù)發(fā)性心血管臨床事件的復(fù)合結(jié)局；
  

• 第160周的心血管死亡率；
  

• 第140周的心血管死亡率。

圖：CARDIO-TTRansform研究主要和次要終點(diǎn)[6]

研究亮點(diǎn)：規(guī)模領(lǐng)跑全球、貼合真實(shí)世界臨床場景

▎迄今最大規(guī)模的ATTR-CM III期臨床研究

CARDIO-TTRansform研究納入全球20 個(gè)國家130個(gè)中心，共 1432 例 ATTR-CM 患者。與既往HELIOS-B、ATTRibute-CM及ATTR-ACT等研究相比，CARDIO-TTRansform研究入組患者人數(shù)更多，是迄今為止全球入組規(guī)模最大的 ATTR-CM III期臨床研究。研究預(yù)計(jì)納入的遺傳型ATTR-CM（ATTRv-CM）患者也較既往研究多。

圖：相較既往ATTR-CM III期研究，CARDIO-TTRansform研究入組患者人數(shù)更多[5]

▎貼近真實(shí)世界的廣泛入組，確立當(dāng)代治療背景下的臨床價(jià)值

CARDIO-TTRansform研究基線數(shù)據(jù)顯示：

• 入組患者中位年齡為77.0歲[野生型ATTR-CM（ATTRwt-CM）多見于高齡人群，研究中允許納入最高90歲的老年患者]，男性占91%（1297例）；白人占89%（1271例），黑人占8%（112例）。
  

• 85.3%的患者為ATTRwt-CM；在ATTRv-CM患者中Val122Ile最多見，占62%，其次為Val30Met，占13%。
  

• 處于NYHA心功能Ⅰ-Ⅲ級(jí)的患者占比分別為13%、70%和17%；處于NAC分期1-3期的患者分別占63%、28%和9%。患者中位N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平為2025pg/mL，其中3.6%（51例）的患者NT-proBNP水平>8500pg/mL。患者平均估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為61.5mL/min/1.73m2。
  

• 患者的平均6分鐘步行試驗(yàn)距離為352.2米，堪薩斯城心肌病問卷總體總結(jié)評(píng)分（KCCQ-OS）均分為72.6。

整體而言，這些數(shù)據(jù)表明入組患者基線時(shí)已有明確的心功能受損和生活質(zhì)量下降，且患者人群具有多樣性，覆蓋了從早期到中晚期的不同疾病階段。

圖：CARDIO-TTRansform研究入組患者特征[5]

研究中，受試者接受的ATTR-CM和心力衰竭治療真實(shí)反映了當(dāng)前臨床實(shí)踐的多元化背景[如57%的受試者使用了TTR穩(wěn)定劑，18%的受試者接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療]。值得注意的是，超過40%的入組患者未使用TTR穩(wěn)定劑，這意味著研究結(jié)果將分別回答不同治療狀態(tài)下的臨床問題：第一，對(duì)于此前未接受TTR穩(wěn)定劑治療的患者，起始依普隆特生鈉能否帶來顯著臨床獲益？第二，對(duì)于已接受穩(wěn)定劑治療的患者，轉(zhuǎn)換為或聯(lián)合使用依普隆特生鈉，能否實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步獲益？這一全面設(shè)計(jì)，旨在確立依普隆特生鈉在ATTR-CM治療路徑中的核心地位。

圖：CARDIO-TTRansform研究中患者接受穩(wěn)定劑和SGLT2i治療的比例[5]

總結(jié)與展望：期待CARDIO-TTRansform研究結(jié)果早日公布

CARDIO-TTRansform研究作為首個(gè)評(píng)估ASO類TTR沉默劑，且迄今為止全球規(guī)模最大的針對(duì)ATTR-CM的III期臨床研究，不僅樣本量大，更憑借貼近真實(shí)世界的廣泛入組標(biāo)準(zhǔn)與硬臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)，直面當(dāng)前未滿足的治療需求，從而確保了研究結(jié)果具有高度的臨床代表性與外推性。

CARDIO-TTRansform研究的最終結(jié)果有望為ATTR-CM治療帶來以下重要轉(zhuǎn)變：第一，充分驗(yàn)證新一代ASO藥物依普隆特生鈉的臨床價(jià)值，研究結(jié)果將提供覆蓋初治至經(jīng)治患者的全景式循證證據(jù)，有望明確其在ATTR-CM治療路徑中的核心定位，為患者提供更優(yōu)的治療選擇；第二，預(yù)設(shè)的亞組分析將為臨床實(shí)踐中如何將TTR基因沉默治療與現(xiàn)有治療手段進(jìn)行最優(yōu)整合提供關(guān)鍵依據(jù)，從而指導(dǎo)個(gè)體化治療決策的制定。

我們期待CARDIO-TTRansform研究的最終結(jié)果早日公布，讓更多ATTR患者盡早受益于精準(zhǔn)調(diào)控治療帶來的臨床突破。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識(shí). 中華心血管病雜志，2021，49(04): 324-332.

[2]國家衛(wèi)健委.轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診療指南（2025）.https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202507/5b3f41180a42465eb9eec34597bacaf2.shtml.

[3]國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心. 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多學(xué)科協(xié)作篩查與診斷路徑專家共識(shí). 中華心血管病雜志，2026，54(02):146-156.

[4]CoelhoT, MarquesWJr, DasguptaNR, et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA. 2023;330(15): 1448- 1458.

[5]Mathew Maurer. CARDIO-TTRansform trial in ATTR-CM: design and baseline characteristics. ESC-HF 2026.

[6]Masri A, Cappelli F, Davis MK, et al. Rationale and Design of CARDIO-TTRansform, a Phase 3 Trial of Eplontersen in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2026 May 9:e014205.

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