四川
不同器官的衰老速度各不相同，但某些組織中減緩衰老的保護機制仍不清楚。
2026年5月12日，來自海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院的研究團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan”的文章。
該研究通過對衰老分子指標進行跨組織比較，發(fā)現(xiàn)椎間盤衰老較慢。具體來說，椎間盤的衰老速度與其持續(xù)的低氧環(huán)境密切相關，并且椎間盤能夠通過視神經(jīng)蛋白介導的選擇性自噬降解髓核細胞中的缺氧誘導因子-1α（HIF-1α），從而將缺氧與HIF-1α的積累解耦，并限制細胞應激。
此外，研究人員還開發(fā)了一種靶向HIF-1α的小分子自噬錨定化合物（HATC），在老年小鼠中，全身性給予HATC可降低多個器官中的HIF-1α水平，改善一系列與年齡相關的病理，并顯著延長中位壽命（約14%）和最大壽命（約12%）。
研究人員首先利用小鼠的RNA測序數(shù)據(jù)開發(fā)了一種“基于小鼠轉錄組的器官衰老時鐘”（MTO-Age），用于評估不同組織的衰老情況，發(fā)現(xiàn)對于大多數(shù)組織來說，預測年齡與實際年齡同步增長，而椎間盤的預測年齡隨年齡增長的幅度則小得多。實驗進一步表明，與9月齡小鼠相比，18月齡小鼠的椎間盤與其他器官相比，與年齡相關的轉錄組變化也相對較少。
椎間盤在整個生命周期中持續(xù)保持內(nèi)在缺氧狀態(tài)，而其他器官僅在老年個體中出現(xiàn)局部缺氧。有趣的是，HIF-1α在其他器官的缺氧區(qū)域積累，但在椎間盤中，主要在髓核細胞內(nèi)，其水平在所有年齡段均保持較低且穩(wěn)定，表明椎間盤具有獨特的機制，能夠阻止持續(xù)缺氧條件下HIF-1α的積累。值得一提的是，HIF-1α 水平升高會促進椎間盤衰老。
緊接著，研究人員探究了椎間盤中的 HIF-1α 信號通路是如何調(diào)控的，發(fā)現(xiàn)低氧對于椎間盤維持較低的HIF-1α水平至關重要，機制上，缺氧會通過自噬誘導椎間盤中HIF-1α降解。
鑒于維持椎間盤中低水平的HIF-1α具有抗衰老作用，研究人員開發(fā)了促進HIF-1α的降解的化合物HATC并證明其可有效降解HIF-1α。體內(nèi)實驗表明，使用HATC可在2周內(nèi)顯著降低椎間盤中的HIF-1α水平，并且減輕了與年齡相關的椎間盤退變。
最后，研究人員探究了HATC延緩延長壽命的能力，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，HATC 顯著延長了小鼠的壽命，其中中位壽命延長了 14%，最大壽命延長了 12.1%。此外，HATC 還減輕了與年齡相關的體重增加，并改善了機體多種健康狀態(tài)。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下 HIF-1α 的降解有助于延長壽命，并支持 HATC 作為一種提高健康壽命的抗衰老策略。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01124-z
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