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疫苗前沿 | Nat Microbiol:HIV的“逃生術(shù)”被拆穿,廣譜中和抗體為何失效有了答案

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全球范圍內(nèi),HIV-1感染依然是一個(gè)沉重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān),盡管抗病毒藥物能夠有效抑制病毒復(fù)制,但患者需要每日服藥,一旦停藥,病毒很快就會(huì)卷土重來。廣譜中和抗體的出現(xiàn)曾帶來新的希望:只需一次注射,就能讓病毒在數(shù)月內(nèi)保持“隱身”狀態(tài),在一項(xiàng)近期臨床研究中,接受兩種廣譜中和抗體治療的部分感染者,病毒載量維持了長(zhǎng)達(dá)20周幾乎檢測(cè)不到的水平,其中一人甚至持續(xù)了約一年。

然而,HIV-1的遺傳多樣性之高、變異速度之快,在整個(gè)病毒界都堪稱“佼佼者”,它能迅速對(duì)中和抗體產(chǎn)生耐藥性,這意味著抗體療法的長(zhǎng)期有效性面臨巨大挑戰(zhàn),究竟哪些突變能讓HIV-1從抗體的“圍剿”中逃脫?不同的病毒株是否存在通用的逃生路線?這些問題一直缺乏系統(tǒng)性答案。

日前,發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Microbiology上題為“Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains”的研究報(bào)告中,來自洛克菲勒大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究給出了迄今為止最全面的解答,文章中,他們開發(fā)了一套名為RISC的高通量篩選方法,在15株覆蓋全球HIV-1遺傳多樣性的病毒株中,并行開展了7776組選擇實(shí)驗(yàn),系統(tǒng)繪制了針對(duì)兩種明星廣譜中和抗體(3BNC117和10-1074)的耐藥突變圖譜。


在一組多樣化的 HIV-1 毒株中篩選對(duì)3BNC117或10-1074的耐藥性

這項(xiàng)研究的第一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是:大多數(shù)HIV-1病毒株逃避抗體打擊的門檻低得驚人。對(duì)于3BNC117,15株病毒中有12株僅需單個(gè)氨基酸位點(diǎn)改變,就足以使抗體的半抑制濃度飆升到治療無效的水平。而對(duì)于10-1074,所有測(cè)試的9株病毒同樣只需一個(gè)突變就能成功逃逸。換句話說,對(duì)于大部分流行毒株,抗體想要“一網(wǎng)打盡”幾乎不可能,病毒稍作“變臉”就能輕松過關(guān)。

但并非所有病毒都如此“好對(duì)付”,研究中也發(fā)現(xiàn)了少數(shù)毒株,它們需要多個(gè)氨基酸同時(shí)突變,或者借助一些非典型的復(fù)雜機(jī)制才能獲得耐藥性,這意味著不同病毒株對(duì)廣譜中和抗體的“遺傳屏障”高低不一。那些需要付出更大“代價(jià)”才能逃逸的毒株,恰恰是聯(lián)合抗體療法最理想的靶標(biāo)。

更出人意料的是,大量的耐藥突變并不位于抗體原本識(shí)別的病毒包膜表位區(qū)域,以3BNC117為例,它靶向的是CD4結(jié)合位點(diǎn),但許多突變發(fā)生在完全不相干的部位;這些“遠(yuǎn)程突變”如何影響抗體的中和效果,目前尚無法通過常規(guī)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè),這一發(fā)現(xiàn)提示,抗體逃逸的途徑遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜,僅憑表位分析遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。研究人員還發(fā)現(xiàn),某些針對(duì)3BNC117產(chǎn)生的耐藥突變,竟然能同時(shí)導(dǎo)致針對(duì)其他不同表位的廣譜中和抗體也失效;這種交叉耐藥現(xiàn)象意味著,如果不加選擇地隨意組合抗體,可能出現(xiàn)“按下葫蘆浮起瓢”的窘境。

這項(xiàng)研究并非在宣布某種新療法誕生,而是為合理設(shè)計(jì)抗體組合提供了關(guān)鍵的地圖,知道病毒最怕什么、最容易從哪里突破,才能選出那些“逃生難度最大”的抗體組合。正如研究者所言,HIV-1變異極快,人群中已有的多樣性已經(jīng)相當(dāng)龐大,多藥聯(lián)合是早已被驗(yàn)證的有效策略。但聯(lián)合的前提是,必須知道哪些藥物組合能真正筑起一道高遺傳屏障。

該研究建立的高通量篩選平臺(tái),未來還可用于評(píng)估其他廣譜中和抗體及其組合從而為臨床選擇最優(yōu)方案提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),對(duì)于長(zhǎng)期與HIV共存的感染者而言,這項(xiàng)研究帶來的不是立即可用的新藥,而是一個(gè)更清晰的終點(diǎn):那些曾經(jīng)讓人充滿希望、卻又屢屢失效的抗體,終于有了被科學(xué)駕馭的可能。

參考文獻(xiàn):

Stabell, A.C., Lee, S., Park, D.J. et al.Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains. Nat Microbiol (2026). doi:10.1038/s41564-026-02347-x

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2023年疫苗接種攻略

陽過了,該怎么打疫苗?最全接種指導(dǎo)手冊(cè)來了

撰寫| 生物谷

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice

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